文丨阿拉蕾

俗話說的好，兒童是祖國的未來。兒童用品，兒童培訓，兒童游樂場......有人說，對一個兒童的投入，遠高于對一個大學生。但是，面對兒童腫瘤呢？

近些年，靶向藥物、免疫藥物的出現，改變了腫瘤的治療模式。然而，與成人腫瘤藥物研發的興盛相比，兒童腫瘤的藥物研發卻暗淡許多，造成這一局面的原因有哪些？為此，我們有幸采訪了王金湖醫生，與大家分享他的觀點與看法。

兒童腫瘤的生存率十分不理想

癌癥已經成為導致兒童死亡的“頭號殺手”，這是2019年《自然》和《柳葉刀-腫瘤》雜志發表的兩項研究的共同結論。近些年，小分子藥物、免疫藥物等不斷取得成功，成人癌癥治療領域獲得了巨大進步，但是兒童癌癥并未搭上這班“順風車”，治療水平進步緩慢。即使在發達國家，癌癥仍舊是1歲以上兒童疾病致死的主要原因。

先天性結構畸形是此前導致兒童死亡的首要疾病，近些年救治水平提升顯著。2021年7月，著名的《柳葉刀》雜志發表一項國際、多中心研究結果，調查了出生時有先天性結構畸形的兒童，他們后續的治療情況和預后。結果發現，這些孩子的命運和出生地相關，但總體生存率和20年前相比有顯著提升。例如：出生時有嚴重腸道結構畸形的患兒，在高收入國家的死亡率約為5.6%，中等收入國家為20.4%，低收入國家高達39.8%。

在這項研究中，浙江大學醫學院附屬兒童醫院是中國區牽頭單位，聯合南京醫科大學附屬兒童醫院、中國醫科大學附屬盛京醫院、上海交通大學附屬兒童醫院等11家兒童醫院，提供了近500個病例（約占10%）。按照WHO的標準，中國屬于中等收入國家，但我們很驕傲地看到中國的救治水平與高收入國家是相似的。

在《柳葉刀-腫瘤》雜志的一項研究中，研究者們在全球范圍內對兒童腫瘤的救治水平進行了區域分析。結果顯示，中國兒童癌癥的治療水平處于全世界的后20%。雖然這項研究中沒有中國大型的兒童醫學中心參與，數據可能不是那么準確，但可以作為參考，也能看出國際上對中國兒童診治水平的一個評價。

“缺醫少藥”是我們目前面對的客觀現實。“缺醫”，指的是國內高水平的兒童腫瘤診治中心還很少。“少藥”，指的是針對兒童腫瘤研發的新藥屈指可數，國內目前一個都沒有。

浙江大學醫學院附屬兒童醫院是目前國內最大的兒童腫瘤疑難病例會診中心之一。2020年共接診了400多例兒童惡性腫瘤，其中神經母細胞瘤約占一半。數據顯示，即使在我們中心，患兒整體的遠期生存率與美國相比還是有明顯差距。我們可以做比國外同行質量更高的手術，但是單純依靠手術并不能解決所有的問題，治療藥物也是決定預后的關鍵之一。

兒童腫瘤和成人腫瘤本質上存在差異

大部分成人治療藥物不適用于兒童

兒童腫瘤不等于縮小版的成人腫瘤，有兩項研究發表在2018年同一期的《自然》雜志，共同的結論就是兒童腫瘤的發生和惡性演進的驅動機制均與成人腫瘤有顯著差異。研究表明兒童腫瘤和成人腫瘤的驅動基因，只有約5%是重合的。因此，很多針對成人開發的靶向藥物，可能都不適合兒童；有一小部分可能可以應用，但兒童腫瘤多數也沒有在它們的獲批適應癥中，這是造成兒童腫瘤治療藥物嚴重匱乏的根本原因。

由于兒童腫瘤的發病高峰是在5周歲前，這個年齡的孩子很難早期清楚表述不適，國內目前也沒有建立完善的早篩早診機制，所以兒童腫瘤患兒很大比例是高分期病例，這些孩子是沒有辦法單純依靠手術解決問題的。

萬幸的是，多數兒童腫瘤早期對傳統抗腫瘤藥物的敏感程度遠高于成人癌癥。不幸的是許多對兒童腫瘤有效的藥物，卻命途多舛。例如，更生霉素是腎母細胞瘤的治療藥物，療效明確且副作用較輕，后來斷藥了，經過多方呼吁，最終更生霉素回到市場。類似這樣的情況層出不求，比如長春新堿、普萘洛爾等。

究其原因，這些藥物對于成人腫瘤來說，可能并非必不可少，在制定藥品目錄時，可能會被忽略。還有一個重要的原因是，價格太便宜了。價格便宜，或許對于老百姓來說是個好事，然而“物極必反”，價格太低，造成藥企沒有利潤甚至是虧本，如何可以繼續做下去？先不說高大上的精準治療藥物，兒童腫瘤連基本藥品都缺乏保障。

兒童腫瘤的研究投入、臨床資源、

藥企合作等方面均存在不足

新藥離不開研發，我們來看兒童腫瘤的藥物研發情況。首先，我們看看政府在兒童腫瘤方向的研究投入。大家都知道國家自然科學基金，目前的政策是按照系統評審，并沒有單獨的兒童腫瘤口。也就是說，在申請基金項目時，兒童腫瘤需要和成人腫瘤領域的專家們PK。兒童腫瘤專業研究人員原本就少，再加上兒童腫瘤多屬于罕見病，所以數據量累積也一定少于成人腫瘤，想要在基金評審中勝出必然是極度困難。

2019年，浙江大學醫學院附屬兒童醫院獲得國家自然科學基金的立項項目數在全國兒童醫院排名第一，其中卻沒有兒童腫瘤方向的課題。其它基金也有類似的情況，今年我們團隊申請一項關于神經母細胞瘤的省級重點科研項目，結果就有評委以“這個疾病太少，沒有意義”為理由打了低分，可見兒童腫瘤想要獲得政府的科研資金實在是難。

再看樣本資源。有人說所有的罕見病到了中國都不罕見，在中國做研究，樣本比較容易收集。這句話應該只說對了一半，因為相較歐美國家，中國因為有更大的人口基數，所以擁有更多的病例數量。但是，樣本數量是一個概念，樣本質量卻是另一個概念。

之前，我們團隊想要用之前收集的100多例神經母細胞瘤的樣本進行全轉錄組學的檢測和分析，結果發現有70%的樣本質控不過關。通過修改采集和保存的流程，嚴格執行protocol，花了不少時間才解決問題。我知道現在有很多單位也在收集腫瘤樣本，但是流程并不完善。另外，在病例的隨訪方面國內也存在很多問題，臨床信息的丟失也使得很多樣本變得沒有價值。所以，國內兒童腫瘤真正高質量的樣本也是稀缺的。

最后來說一下藥企，很多人總說藥企應該在罕見病方向加大投入，他們有責任保障這些疾病的治療用藥。事實是，藥企是一定需要盈利的，至少需要養活他們做藥物研發的科學家。以神經母細胞瘤為例，雖然它的發病率在兒童顱外實體腫瘤中居首位，但發病率也僅約為1/10萬。由于藥物應用的受眾小，研發出一款新藥，價格必然是昂貴的。例如，即將在中國上市的一個針對神經母細胞瘤的單抗藥物，價格就在100萬左右。這里矛盾已經顯而易見了，“便宜了”藥企無法支撐，“貴了”老百姓用不起，這個困局也讓藥企針對兒童腫瘤開發藥物失去了興趣和動力。

兒童腫瘤藥物研發路在何方？

截至目前，歐美國家共有6個針對兒童腫瘤研發的新藥，至少說明這個方向是可以做的，中國目前一個都沒有。隨著國家多個部門對兒童腫瘤重視程度的不斷提高，中國兒童腫瘤的監測體系、定點救治體系、臨床研究體系逐步完善，中國的兒童藥物研發迎來了新的機遇。

以國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心的設置和建設為例，其目的就是依托大規模的兒童醫療機構，以臨床重大問題為導向，以基礎和機制研究為手段，醫研企協同，建立完善的轉化和臨床驗證體系，這為兒童腫瘤新藥研發提供了一個完整的支撐體系。利用好中國的樣本資源，講好中國故事，中國兒童腫瘤的新藥研發會有更多機遇。

另外，兒童腫瘤與成人腫瘤雖然機制不同，但也還是有一些位點、通路、機制是一致的，能夠及時的將可獲取的小分子藥、免疫藥等在兒童擴大適應癥，在一定程度上也能幫助緩解兒童腫瘤無藥可用的困境。中國兒童腫瘤診治相對集中，這一點為這些藥物在兒童擴大適應癥提供了非常有利的條件，會比在歐美有更高的效率。

兒童腫瘤新藥研發單靠兒童醫院肯定是不夠的，政府、醫院、藥企、患者各方缺一不可。希望臨床專家、基礎研究教授、藥企研發主管等各方合作者們能有更多機會一起喝喝茶，深度交流溝通，消除各自認識的盲區和誤區，共同應對目前兒童腫瘤藥物研發困難的現狀。

注：原文有刪減

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