文 | 藥瘋

一直以來，對于臨床試驗用藥，制藥行業都在不斷地摸索、試探著監管的尺度。如何制備、在哪制備、誰來制備、參見哪個指南、資料如何保管、細節如何把控等等...為了提高項目運轉成功率，企業大都是在以高成本、高標準來對臨床試驗用藥品進行生產管理，無形中增加了項目的運行成本。本次《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》臨床試驗用藥品附錄的公告的發布，將臨床試驗用藥品的屬性、要求、細節進行具體化解釋，確定監管尺度，進一步為行業解惑。基于淺薄的臨床項目開發經驗，筆者在此對該公告進行解讀，以期與各位同行在思考討論中不斷進步。

01

公告發布-歷史背景

通過國家藥品監督管理局官網搜索可知，對于“臨床試驗用藥品”，主要可追溯以下3次公告發布（時間倒序）：

2022-05-27，國家藥監局關于發布《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》臨床試驗用藥品附錄的公告（2022年第43號）；

2022-01-18，國家藥監局綜合司公開征求《藥品生產質量管理規范—臨床試驗用藥品附錄（征求意見稿）》意見；

2011-01-17，藥品生產質量管理規范（2010年修訂）（衛生部令第79號）。

由此可見，國內對于臨床試驗用藥品的探索，已經長達10余年之久，而在這10余年當中，我國藥品研發得到了高速的發展，臨床試驗越來越多（具體參見《中國新藥注冊臨床試驗現狀年度報告（2020年）》），其相關的各個環節都需要政策、指南來進行高效指引，故，針對臨床試驗用藥品制備及其質量管理的特殊性，國家藥監局組織核查中心總結既往有關工作實踐，發布臨床試驗用藥品附錄公告，這對于行業來說，無異于久旱逢甘露。

圖1.1 2020年新藥臨床試驗分期分布（源自CDE官網）

02

臨床試驗用藥品附錄相關問答

2022年5月27日，國家藥品監督管理局發布《藥品生產質量管理規范》臨床試驗用藥品附錄，并將于2022年7月1日起施行。為配合做好該附錄的解讀，核查中心編寫了《藥品生產質量管理規范》臨床試驗用藥品附錄相關問答。

圖2.1 CFDI發布《藥品生產質量管理規范》臨床試驗用藥品附錄相關問答

《藥品生產質量管理規范》臨床試驗用藥品附錄相關問答，共計10條，對重點內容和共性問題進行了解讀，詳細信息見以下內容。

1、《藥品生產質量管理規范》臨床試驗用藥品附錄起草背景是什么？

臨床試驗用藥品質量影響受試者安全和藥物的臨床試驗結果,其制備應當遵循《藥品生產質量管理規范》的要求。2002年起我國《藥品注冊管理辦法》即有相關規定，這也是國際通行規則。近年來我國藥品研發創新蓬勃發展，針對臨床試驗用藥品制備及其質量管理的特殊性，國家藥監局組織核查中心總結既往有關工作實踐，參考相關國際規則，經廣泛征求各界意見，制定了《藥品生產質量管理規范》臨床試驗用藥品附錄（以下簡稱《附錄》），以進一步加強對臨床試驗用藥品制備的指導和規范。

2、《附錄》適用的范圍是什么？

以在中華人民共和國境內藥品上市注冊為目的的藥物臨床試驗，其臨床試驗用藥品制備應當遵循《附錄》。《附錄》中“臨床試驗用藥品”沿用《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）中的“試驗用藥品”的概念。《附錄》適用于試驗藥物、安慰劑的制備，已上市藥品作為對照藥品或試驗藥物時，其更改包裝、標簽也適用本《附錄》。此外，為了滿足設盲需要，添加矯味劑等改變對照藥品等情況也適用本《附錄》。臨床試驗用藥品所用原料藥參照本《附錄》執行。《附錄》自2022年7月1日起施行。施行之日起在我國獲批開展藥物臨床試驗并開始制備臨床試驗用藥品的，應當遵循本《附錄》。

3、與《藥品生產質量管理規范》正文相比，《附錄》有哪些特殊要求？

臨床試驗用藥品的制備和質量控制，總體上應當遵循《藥品生產質量管理規范》的相關基本原則以及數據可靠性要求，最大限度降低制備環節污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，確保臨床試驗用藥品質量，保障受試者安全。基于臨床試驗用藥品的特殊性，以及其不同研發階段的特點和臨床試驗設計的要求等，在保證受試者安全且不影響臨床試驗質量的前提下，《附錄》對臨床試驗用藥品的制備和質量控制作出了相應的特殊規定，包括原則、質量管理、人員、廠房、設施和設備、物料管理、文件管理、制備管理、質量控制、放行、發運、投訴與召回、收回與銷毀等方面。

4、在廠房設備設施方面，《附錄》的特殊要求主要體現在哪里？

早期臨床試驗用藥品的廠房、設施和設備的確認，可根據臨床試驗不同階段，基于風險評估進行，通常不需要按照商業化生產完成全部的確認工作。臨床試驗用藥品的制備廠房，不一定屬于取得《藥品生產許可證》的藥品生產企業，但應當符合《藥品生產質量管理規范》及相關附錄的基本要求。臨床試驗用藥品與其它臨床試驗用藥品或已上市藥品等共線生產時，應當根據臨床試驗用藥品的毒性、藥理活性與潛在致敏性等特性，結合品種的適用人群、給藥途徑、受試者的風險等因素，進行可行性評估。共線生產時，可采取階段性生產方式。如果早期臨床試驗階段對試驗藥物毒性、藥理活性等的認識不充分，鼓勵試驗藥物的制備使用專用或獨立的設施、設備。

5、在文件管理方面，《附錄》的特殊要求主要體現在哪里？

申請人應當建立臨床試驗用藥品檔案并隨產品開發持續更新。該檔案是臨床試驗用藥品研發、制備、包裝、質量檢驗、批放行、發運等相關活動的一組文件和記錄，《附錄》明確了檔案至少應當包含的內容和保存期限。對臨床試驗用藥品制備的處方工藝和操作規程、質量標準和檢驗規程等文件，不要求一步到位，但應盡可能全面體現已掌握的產品知識，至少涵蓋當前研發階段已知的或潛在的臨床試驗用藥品的關鍵質量屬性和關鍵工藝參數，并且在藥物研發的不同階段進行評估，必要時進行更新。臨床試驗用藥品檔案可以采用原始文件的核證副本，其保存形式可以是紙質的，也可以是電子的。

6、在工藝驗證方面，《附錄》的特殊要求主要體現在哪里？

早期臨床試驗階段，試驗藥物的生產工藝尚不能完全確定的，應當通過必要的監測以保證符合質量要求。確證性臨床試驗階段，其工藝驗證其范圍和程度應當基于風險評估確定，不要求按照常規生產工藝驗證的范圍進行臨床試驗用藥品生產工藝驗證。但是與受試者安全性相關的驗證項目應當按相關技術要求進行驗證，例如，臨床試驗用藥品為無菌藥品的，滅菌工藝或無菌生產工藝的驗證應當遵循現行相關技術要求，確保其無菌保證水平滿足要求。

7、臨床試驗用藥品所用物料和成品的留樣有哪些要求？

參照《藥品生產質量管理規范》第二百二十五條，對臨床試驗用藥品所用原輔料（包括生物制品的關鍵原材料）和直接接觸藥品的包裝材料等物料的留樣，以及成品的留樣進行了規定。1.物料留樣。物料留樣應當滿足以下要求：（1）應當建立操作規程，用于臨床試驗用藥品制備的每個批次的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料均應當留樣。（2）留樣數量應當至少滿足鑒別的需要。申請人還有必要考慮研發和注冊過程中可能進行相關調查等所需的留樣數量。（3）留樣時間應當不短于相應的臨床試驗用藥品的留樣時間（穩定性較差的原輔料除外）。《附錄》補充說明了“與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已留樣，可不必單獨留樣”的要求。2.成品留樣。《附錄》規定每批臨床試驗用藥品均應當留樣：（1）留樣應當包括試驗藥物和安慰劑，留樣的包裝形式應當與臨床試驗用藥品的包裝形式相同，留樣數量一般至少應當能夠確保按照相應質量標準完成兩次全檢，并至少保留一件最小包裝的成品。申請人還有必要考慮研發和注冊過程中可能進行相關調查，以及各類變更對比研究等所需的留樣數量。（2）已上市對照藥品的留樣數量可基于風險原則確定，留樣數量應當滿足對照藥品可能的質量調查需要，并至少保留一件最小包裝的成品。（3）臨床試驗用藥品更改包裝的，應當按更改前后的包裝形式分別留樣，每種包裝形式至少保留一件最小包裝的成品。（4）留樣應當包括已設盲的臨床試驗用藥品，至少應當保存一個完整包裝的試驗藥物、對照藥品（含安慰劑），以備必要時核對產品的信息。《附錄》對臨床試驗用藥品的留樣期限也作了規定。

8、臨床試驗用藥品變更有效期對標簽有哪些要求？

如需變更有效期，臨床試驗用藥品應當粘貼附加標簽，附加標簽上應當標注新的有效期，同時覆蓋原有的有效期。粘貼附加標簽時不得覆蓋原批號或藥物編碼。粘貼附加標簽操作應當按照申請人批準的操作規程進行，操作人員須經培訓并批準，操作現場需有人員復核確認。粘貼附加標簽應當在臨床試驗相關文件或批記錄中正確記錄并確保可追溯。申請人應當對附加標簽操作的臨床試驗用藥品進行質量審核。經申請人評估后，可在開展臨床試驗的機構進行粘貼變更有效期的附加標簽操作。

9、《附錄》中“放行責任人”的資質如何理解？

申請人應當配備放行責任人，負責臨床試驗用藥品的放行。其資質要求具有至少五年從事藥品研發或藥品生產質量管理工作的實踐經驗，其中至少有一年的藥品質量管理經驗。“五年”實踐經驗是藥品研發和藥品生產質量管理工作實踐經驗的總和，如“五年”均為生產質量管理工作也滿足《附錄》的要求。“一年的藥品質量管理經驗”是指在藥品生產領域從事藥品質量管理的經驗。

10、已上市藥品或已開展確證臨床試驗的品種，因增加新適應癥而開展早期臨床試驗，是否可參照《附錄》進行試驗藥物的制備？

已上市藥品增加適應癥開展臨床試驗的，如不變更其劑型和處方工藝，不同于未上市品種，不得降低對藥品生產質量控制的要求，其生產質量控制需按照已上市藥品執行《藥品生產質量管理規范》要求；同理，已進行確證臨床試驗的試驗藥物，也不應因開展新的早期臨床試驗而降低對藥物生產質量控制的要求。

03

臨床試驗用藥品（試行）/公告詳解

《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》臨床試驗用藥品附錄的公告，由國家藥監局發布，由此可見其重要程度。公告明確，是作為《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》配套文件，自2022年7月1日起施行。

圖3.1 NMPA發布臨床試驗用藥品附錄的公告（2022年第43號）

臨床試驗用藥品附錄共計14章，筆者據新藥臨床項目開發經驗，對重點內容進行摘取，具體見以下內容。

第一章范圍

本附錄適用于臨床試驗用藥品（包括試驗藥物、安慰劑）的制備。已上市藥品作為對照藥品或試驗藥物時，其更改包裝、標簽等也適用本附錄。

第二章原則

最大限度降低制備環節污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，確保臨床試驗用藥品質量，保障受試者安全。

第三章質量管理

建立文件系統，確保質量管理體系有效運行。

申請人應當對受托單位質量管理體系進行審計和確認，并簽訂委托協議和質量協議，明確規定各方責任，確保臨床試驗用藥品符合預定用途和質量要求。

應當對可能影響臨床試驗用藥品安全性的變更進行評估，變更和評估情況應當有記錄，確保相關活動可以追溯。應當對偏離制備工藝、質量標準的情況，以及其它可能影響臨床試驗用藥品質量的偏差進行調查評估，并有相應記錄。

第四章人員

申請人應當配備放行責任人。放行責任人應當至少具有藥學或相關專業本科學歷（或中級專業技術職稱或執業藥師資格），具有至少五年從事藥品研發或藥品生產質量管理工作的實踐經驗，其中至少有一年的藥品質量管理經驗。確保放行的每批臨床試驗用藥品的制備均符合相關法規和質量標準。

第五章廠房、設施和設備

臨床試驗用藥品與其它臨床試驗用藥品或已上市藥品等共線生產的可行性評估。

共線生產時，應當采取適當的控制措施（如階段性生產方式等），最大限度地降低制備過程中污染與交叉污染的風險。

第六章物料管理

對于早期臨床試驗用藥品所用輔料及包裝材料可依據供應商的檢驗報告放行，但至少應當通過鑒別或核對等方式，確保其正確無誤。

留樣數量應當至少滿足鑒別的需要。留樣時間應當不短于相應的臨床試驗用藥品的留樣時間（穩定性較差的原輔料除外）。

第七章文件管理

應當制定臨床試驗用藥品制備的處方工藝、操作規程，以及所用原輔料和包裝材料、中間產品及成品的質量標準和檢驗操作規程等文件。

對不同的處方工藝進行唯一性識別編號，并能夠追溯到相應的制備過程。

申請人應當建立臨床試驗用藥品檔案，檔案應當作為臨床試驗用藥品放行的評估依據。臨床試驗用藥品在不同場地進行不同制備步驟的操作時，申請人需在檔案中匯總保存全部場地的上述相關文件或其核證副本。

臨床試驗用藥品檔案至少應當保存至藥品退市后2年。如藥品未獲批準上市，應當保存至臨床試驗終止后或注冊申請終止后2年。

第八章制備管理

應當制定清潔操作規程明確清潔方法，并進行必要的確認或驗證，以證實清潔的效果。

早期臨床試驗階段，試驗藥物制備工藝尚不能完全確定的，應當通過必要的監測以保證符合質量要求，保障受試者安全。確證性臨床試驗階段進行工藝驗證的，其范圍和程度應當基于風險評估確定。

臨床試驗用藥品在不同的場地進行制備時，應當開展不同場地之間藥物質量的可比性研究。

試驗藥物和對照藥品通常不得在同一包裝線同時包裝。因臨床試驗需要在同一包裝線同時包裝的，應當有適當的操作規程及設備，并確保相關操作人員經過培訓，避免發生混淆和差錯。

如需變更有效期，臨床試驗用藥品應當粘貼附加標簽，附加標簽上應當標注新的有效期，同時覆蓋原有的有效期。

第九章質量控制

每批次臨床試驗用藥品均須檢驗，以確認符合質量標準。應當對檢驗結果超標進行調查評估。

留樣應當包括試驗藥物和安慰劑，留樣的包裝形式應當與臨床試驗用藥品的包裝形式相同，留樣數量一般至少應當能夠確保按照相應質量標準完成兩次全檢，并至少保留一件最小包裝的成品。

第十章放行

在批準放行前，放行責任人應當對每批臨床試驗用藥品進行質量評價，保證其符合法律法規和技術要求。

臨床試驗用藥品的質量評價應當有明確的結論，如批準放行、不放行或其他決定，并經放行責任人簽名。

第十一章發運

臨床試驗用藥品的運送應當保留完整的書面記錄。

臨床試驗用藥品通常不得從一個臨床試驗機構直接轉移至另一臨床試驗機構。如必需時，申請人和交接雙方的臨床試驗機構應有完善的轉移臨床試驗用藥品的質量評估及操作規程，充分評估并經申請人批準后方可執行。

第十二章投訴與召回

對由于臨床試驗用藥品質量問題引起的投訴，申請人應當與制備單位、臨床試驗機構共同調查。

需要召回臨床試驗用藥品時，申請人應當根據操作規程及時組織召回。

第十三章收回與銷毀

收回的臨床試驗用藥品應當有明確標識，并儲存在受控、專用的區域。

如授權臨床試驗機構或第三方進行銷毀，應當書面授權，必要時申請人進行檢查，以防止臨床試驗用藥品被用于其他用途。

第十四章附則

臨床試驗用藥品所用原料藥參照本附錄執行。

基于上述重點信息摘取內容，具體解讀如下：

范圍

將臨床試驗用藥品（包括試驗藥物、安慰劑）的制備全部歸納至此，不區分臨床I、II、III期，如FDA早年發布/藥審中心翻譯審核的《Ⅰ期臨床試驗用樣品的生產質量管理規范》。所以，當前的理解為，今后我們再做臨床樣品制備（注意~不是生產）的時候，遇到任何問題，可反復地學習本次發布的公告。

原則

“最大限度地...保障受試者安全”，安全性問題一直是臨床試驗各項工作的底線問題，在保證安全性的基礎下，是允許（但不提倡）共線等問題的。國內當前的創新藥開發，已經離不開CRO/CDMO的介入，尤其是一些知名的外包公司，工期都是排的滿滿的，共線問題肯定不是合同甲方所希望的，但很多時候也是不得已而基于風險控制的為之。公告的發布，雖然在一定程度上放寬了CRO/CDMO的操作空間，但隨著行業的進步，這也可以從一定程度上來加強整個行業的技術發展。綜上，安全性是大前提，這一點不容討價還價。

質量管理

質量管理，要有質量管理體系，要有文件系統；如存在委托工作，需要進行審計，明確責任（但“申請人對臨床試驗用藥品的質量承擔責任”！）。變更，偏差，要有評估，要有記錄，要可追溯。質量管理的本質，實質上還是基于安全性的考慮；同時保證數據真實性的要求；而變更、偏差，客觀來講，這是創新藥階段性研究的必然產物，對此，應保持探索發現的工作熱情，積極總結，以不斷的促進藥學研究，更深入的保證患者的用藥安全。

人員

配備放行責任人，這是人員方面最重要的信息點。而通過資質和責任來看，通常至少是需要一個質量部門的主管以上級別人員。對于放行責任人，GMP系統還是很容易做到的。

廠房、設施和設備

重點強調“共線”問題。如何最大限度地降低制備過程中污染與交叉污染的風險，是可否開展“共線”工作的核心思考方向。共線問題，在實際生產制備工作中，很容易出現問題。就清潔驗證這一個點，就會涉及很多工作，反應釜的清潔，很多時候很煩很煩，尤其是現在很多企業在配備自動化設備的前提下，清潔一個“臟”的反應釜，是需要很多前期準備工作的。所以，共線，相對就會將質量風險提高。

物料管理

對證明性文件進行了明確的解釋。尤其是對早期臨床試驗用藥品所用輔料及包裝材料可依據供應商的檢驗報告放行，如此，可在確保產品質量的前提下，大大降低溝通成本（懂的都懂）。而至于留樣問題，筆者想說的是，留樣所對應的場地，當前在很多GMP廠房還存在問題，存放環境實際上還是應該再提升的。

文件管理

建立臨床試驗用藥品檔案，建議更多的申請人要對此進行重視，避免文件散亂的現象發生，要及時對文件進行更新整理。

制備管理

清潔確認與驗證，是一個品種最終制備結束或多個品種共線過程中的必要環節，其宗旨還是防止交叉污染。在制備管理中，對早期臨床試驗、確證性臨床試驗階段的制備要求進行了解釋。另，國內曾發布《創新藥（化學藥）III期臨床試驗藥學研究信息指南》，對于工藝驗證，給出的是“不適用”；但，臨床試驗用藥品在不同的場地進行制備時，應當開展不同場地之間藥物質量的可比性研究。對于包裝，建議試驗藥物和對照藥品通常不得在同一包裝線同時包裝。而對于變更效期，也給出了明確的操作要求，但并未對細節進行描述，如對不同時間點、不同用途、不同存放位點試驗用藥物變更效期的不同處理方式。

質量控制

對每批次臨床試驗用藥品均須檢驗，以確認符合質量標準。這里除了本附錄的要求外，還需要同步申報資料和相關指導原則，同步檢測已做承諾的檢測項目，不停積累數據，以支撐、驗證質量標準。對于超標項，須進行調查評估，建議形成評估報告，并積極的記錄到制備資料中，以形成最為真實的研究數據。

對于留樣，本附錄對試驗藥物、安慰劑、已上市藥物，給出了明確的留樣方式和留樣量。而在現實中，往往存在幾個現象，留的太多、留的太少、沒留。對此，最好建立留樣清單，并審核審批簽字通過。

放行

對放行文件進行了系統的匯總，同時要求放行責任人應當對每批臨床試驗用藥品進行質量評價，保證其符合法律法規和技術要求。

發運

臨床用藥物的發運，看似簡單，但實際工作中也會出現很多問題，比如當下遇到疫情嚴重的時段，就會非常麻煩，在申請人處理好臨床用藥物的前提下，更多與研究者進行溝通，防止運輸過程中遇到的問題，需要對運輸鏈條的政策提前理清。另，對于臨床用藥品的來龍去脈，物料平衡，申請人需要時刻清楚，防止藥品去向不清。

投訴與召回

對此，筆者尚無參與經驗，不做推斷解讀。不過，基于此，申請人的臨床部門需要對此做出SOP或者納入部門工作手冊，防止事件發生時，措手不及。

收回與銷毀

同樣，筆者尚無參與經驗，不做推斷解讀。但對此，筆者建議申請人可將此擴展到各個環節的工作中，如與GMP企業或研究型企業溝通時，授權其進行銷毀，應當書面授權，必要時申請人進行檢查，以防止被用于其他用途。

附則

臨床試驗用藥品，包括原料藥，參照上述執行。

04

小結&小悟

綜上，即為筆者對本次“臨床試驗用藥品附錄”相關內容的總結和解讀。進一步還可總結以下內容：1）隨著新藥臨床試驗的增加，核查工作遇到的問題越來越多，發布此附錄，即利于申辦方開展工作，同時也利于核查部門建立更好的核查系統；2）附錄的發布，肯定是明確了很多曾經模棱兩可的問題，一定程度上，很多工作成為了必然項，對于問題的解釋將變的相對蒼白；3）創新藥的開發，在各項指南/指導原則的推動下，正在趨向SOP化管理，神秘面紗正在一層層被剝去，但同時，經驗也越來越重要，尤其是整個創新鏈條的開發經驗；4）系列指南的發布，也同步的促進著MAH制度的更好實施，對于藥品研發，要求更多的知識背景和科學管控。

參考資料：

1.https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20220527182006196.html

2.https://www.cfdi.org.cn/resource/news/14655.html

3.《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》臨床試驗用藥品附錄的公告

4.《藥品生產質量管理規范》臨床試驗用藥品附錄相關問答

5.中國新藥注冊臨床試驗現狀年度報告（2020年）

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