2022年美國臨床腫瘤學會年會(2022 ASCO)于6月3-7日舉行，小編將報告中提到了部分first-in-class新藥臨床進展做了簡單匯總，供讀者參考。

藥物：CT-0508

公司：Carisma Therapeutics

CT-0508是一款first-in-class靶向人表皮生長因子受體2（HER2）的嵌合抗原受體巨噬細胞（CAR-M）療法。本次大會上， Carisma公司將公布首個I期多中心臨床試驗（NCT04660929）初步結果。

該研究共招募18例復發(fā)或轉移HER2陽性實體瘤患者，他們的癌癥目前尚無有效的治療方法。試驗分兩組，第一組患者將按計量遞增的方式分3次輸入這種療法（5億、15億、30億細胞）。第二組患者在1天內輸入50億細胞。試驗主要終點是評估CT-0508的安全性（包括但不限于CRS的頻率和嚴重程度）和耐受性，次要終點是評估其療效（ORR、PFS）。

7例患者（中位年齡64歲）接受了治療（乳腺癌(2)、食管癌(2)、膽管癌、卵巢癌和腮腺癌）。既往治療中位線數(shù)是3(2-10)，大部分患者(85.7%)既往接受過抗HER2治療。

研究結果表明成功生產了具有高活力、純度和CAR表達的CT-0508，且耐受性良好，無劑量限制性毒性或導致停藥或劑量調整的AE。同一例患者報告了2例相關SAE（1級CRS，住院監(jiān)測；2級輸液反應，1h內消退）。另外3例患者發(fā)生1-2級CRS；在4天內消退，無需使用托珠單抗。未出現(xiàn)主要器官毒性和脫靶腫瘤毒性。在大多數(shù)患者中，輸注后細胞因子一過性升高，且具有自限性。

在達到第8周的4例患者中，最佳總體緩解為疾病穩(wěn)定(n=3)，1例患者疾病進展，中位隨訪時間為8周。在前2例患者的所有腫瘤活檢組織中均檢測到CT-0508 CAR mRNA。CT-0508可激活TME，增加骨髓細胞活化，T細胞浸潤、活化和增殖。TCR測序顯示外周擴增的T細胞富含腫瘤浸潤淋巴細胞克隆，提示出現(xiàn)腫瘤反應性T細胞擴增。

藥物：CTX-712

公司：Chordia Therapeutics

CTX-712是一款靶向CDC2樣激酶(CLK)的firsit-in-class、口服、高效選擇性小分子抑制劑。此次公布的首個人體I期研究（JapicCTI-184188）旨在評價CTX-712在實體瘤(ST)和血液惡性腫瘤(HM)患者中的最大耐受劑量(MTD)和劑量限制性毒性(DLT)、安全性、藥代動力學(PK)和藥效學(PD)特征以及通過初步療效來確定推薦劑量(RD)。

截至2021年12月31日，入組了30名患者，其中，16名患者入組ST劑量遞增隊列，10名患者入組ST擴展隊列，4名患者入組HM劑量遞增隊列。

在ST劑量遞增隊列中，2例患者觀察到DLT（140mg（血小板計數(shù)降低、低鉀血癥），175mg（脫水）），MTD確定為140mg。基于該安全性信息，ST劑量擴展隊列和HM劑量遞增隊列的起始劑量為105mg，每周兩次。

在所有入組患者中，最常見的≥3級AE為低鉀血癥(10%)、淀粉酶升高和血小板計數(shù)降低(7%)。在PK分析中，觀察到CTX-712的全身暴露量呈劑量依賴性增加。使用從外周血細胞中提取的RNA評估PD反應。檢測到兩個標記RNA的外顯子跳躍呈劑量依賴性增加。在ST和HM中分別觀察到2例部分緩解和2例完全緩解。

藥物：Zotatifin (eFT226)

公司：eFFECTOR Therapeutics

Zotatifin是一款first-in-class的RNA解旋酶eIF4A1的有效、序列選擇性抑制劑。此次公布的I/II期研究（NCT04092673）旨在評估Zotatifin在實體瘤患者中的療效。該項研究納入了攜帶ERBB2、FGFR1、FGFR2、EGFR或KRAS突變/擴增的特定實體瘤或胰腺癌患者，接受劑量遞增（Part 1），并以RP2D接受劑量擴展（Part 2）研究。

截至2022年1月13日，Part 1納入了37例患者，在3例患者中觀察到DLT：2級血小板減少癥（0.035 mg/kg每周）、3級貧血(0.1 mg/kg)和3級胃腸出血導致貧血(0.1 mg/kg)。劑量遞增階段最常見TEAE包括：疲乏、貧血、腹瀉和呼吸困難。

MTD/RP2D為0.07 mg/kg IV，給藥2周停藥1周。RP2D水平最常見的AE（n= 16例患者；Part 1和 2）包括：貧血（25%，均為1級或2級）、疲乏（25%，均為1級或2級）和呼吸困難（19%；13%，均為1級或2級）。

藥代動力學通常呈線性且與劑量成比例，MTD/RP2D下的暴露量與臨床前模型中的目標藥理學水平一致。擴展隊列患者治療前和治療中活檢數(shù)據(jù)顯示靶蛋白表達降低。劑量遞增部分無患者出現(xiàn)客觀腫瘤緩解。

藥物：SEL24/MEN1703

公司：Menarini Ricerche SpA

SEL24是一款first-in-class口服PIM/FLT3雙重抑制劑，本次大會公布的I/II期DIAMOND-01研究旨在評估SEL24在IDH1/2突變的急性髓系白血病（AML）患者中的安全性和初步療效。

截至2022年1月10日，14例患者入組IDHm隊列。7例患者攜帶IDH2、1例攜帶IDH1/2、4例攜帶IDH1突變。在2例患者中檢測到FLT3/ITD的伴隨突變。中位治療線為2（范圍1-8）。

安全性數(shù)據(jù)(N=12)顯示，治療中出現(xiàn)的嚴重AE(TEAE；≥5%)為肺炎(33%)、皮膚感染和梭狀芽胞桿菌性胃腸炎（各8%）。這些事件均與研究藥物無關。藥物相關TEAE為肝損傷、藥物過量和低鈉血癥（各8%）。1例患者發(fā)生藥物相關肝損傷，他同時也接受了其他已知具有肝毒性的藥物。≥3級TEAE(≥10%)為感染性肺炎(33%)和乏力(17%)，均與研究藥物不相關。未見分化綜合征。

在完成≥1個治療周期且有≥1次基線后評估或明確疾病進展的7例患者中，ORR為28.6%；1例患者在周期(C)3時達到CRi并接受造血干細胞移植，1例患者在C4時達到PR（在C7時確證，仍在接受治療），4例患者疾病進展，1例因非藥物相關AE而停藥。其余7例患者中，3例在完成C1前停藥，無進展或緩解，而4例患者正在進行中，尚未進行任何基線后評估。

藥物：NVG-11

公司：NovalGen

NVG-11是一款first-in-class、人源化、scFv ROR1/CD3雙抗，本次大會將公布NVG-111治療復發(fā)性/難治性(R/R)CLL和MCL患者的首個人體I/II期研究的I期初步臨床結果。這些患者既往接受過≥2種全身治療，并且在最后一線治療后達到穩(wěn)定或部分緩解。

截至2022年1月，6例患者（均為男性，中位年齡60歲）入組研究；5例患有CLL，1例患有MCL，所有受試者在接受NVG-111治療期間均繼續(xù)接受伊布替尼治療。

最常見的不良事件為1級嗜睡、頭痛、惡心、嘔吐和血小板減少。暴露于固定劑量30 mg/天NVG-111的所有3例患者在第1個周期的第1周均發(fā)生1級CRS。1例患者發(fā)生一過性、3級免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征樣癥狀(ICANS)。在該劑量水平下的后續(xù)治療周期中未觀察到CRS或ICANS。

在NVG-111治療3個周期后完成療效評估的所有5例可評價療效患者中均觀察到緩解。其中，2例患者血液中檢測不到MRD，1例患者骨髓中MRD陰性。劑量遞增研究正在進行中。

藥物 ：SRF388

公司：Surface Oncology

SRF388是一款靶向IL-27的全人源IgG1抗體，本次大會將公布SRF388單藥或聯(lián)合帕博利珠單抗在晚期實體腫瘤患者中首個人體I/II期研究（ NCT04374877）臨床結果。

單藥治療劑量遞增部分入組了29例患者，劑量范圍為0.003-20mg/kg。約80%的患者既往接受過PD-(L)1阻斷治療，48%的患者既往接受過≥4種治療。

21%的患者發(fā)生治療相關不良事件(TRAE)，且均為低級別。疲乏是唯一≥10%的TRAE(n = 3)。未觀察到DLT或≥3級TRAE。

中位治療時間為9周（范圍0-59）。1例高度難治性NSCLC患者在第8周出現(xiàn)經(jīng)證實的部分緩解(PR)，持續(xù)20周。9例患者(31%)在第8周時疾病穩(wěn)定，6個月時，9例患者中的6例顯示疾病持續(xù)控制。

7例ccRCC患者中，3例(43%)實現(xiàn)了≥20周的持久疾病控制（范圍：20-32）。PK特征和安全性特征支持每3周或每4周給藥一次。基于安全性、耐受性、PK、外周pSTAT1抑制和初步療效，選擇10mg/kg作為RP2D。

SRF388給藥后觀察到幾種血清細胞因子和趨化因子的變化，包括循環(huán)IL-27水平的預期內增加。

藥物：Modakafusp alfa(TAK-573)

公司：Takeda

TAK-573是一款first-in-class的免疫靶向減毒細胞因子，旨在將減毒干擾素α-2b(IFNα2b)片段遞送至表達CD38腫瘤細胞。本次大會將公布TAK-573治療轉移性實體瘤的Ib/II期研究(NCT04157517)中的劑量遞增階段的安全性、藥代動力學、免疫原性、藥效學(PD)和初步療效數(shù)據(jù)。

21例患者在劑量遞增階段接受0.1(n=3)、0.2(n=3)、0.4(n=3)、0.75(n=3)、1.0(n = 3)和1.5mg/kg(n = 6)Q3W給藥；中位年齡63歲；男性57.1%；GI惡性腫瘤71.4%；中位既往治療線數(shù)3（范圍2-7）。

2例患者在cycle 1的1.5mg/kg劑量水平發(fā)生了DLT；1例基線骨浸潤患者發(fā)生了4級血小板減少，1例患者發(fā)生了3級意識模糊。截至2021年11月，所有劑量組的患者接受中位2個治療周期（范圍1-11）。81%的患者報告的TRAE包括輸注相關反應(52.4%)、寒戰(zhàn)(47.6%)和惡心(33.3%)。42.9%的患者報告的≥3級TRAE包括中性粒細胞減少癥(14.3%)和高血壓(9.5%)。

在14例可評價療效的患者中，7例的最佳緩解為疾病穩(wěn)定，包括1例靶病灶縮小21%的皮膚黑色素瘤患者。

藥物：BCA10

公司：Bicara Therapeutics

BCA10是一款first-in-class雙功能融合蛋白，由抗EGFR單抗和TGFβ受體2胞外域(TGFβRII-ECD)組成。此次會議上將報告BCA101單藥和與帕博利珠單抗聯(lián)合治療標準治療難治的晚期實體瘤患者的安全性、PK、PD和初步療效數(shù)據(jù)。

截至2022年2月8日，45例患者接受BCA101單藥治療，15例接受BCA101聯(lián)合帕博利珠單抗治療。

歸因于BCA101常見AE包括皮疹(70%)、疲乏(23%)、瘙癢和鼻衄（各17%）；所有等級(G)均≤2。在1250mg劑量下觀察到1例DLT（G3貧血、血尿）。未觀察到藥物相關G4 AE或死亡。

數(shù)據(jù)截止時，單藥組39例可評價患者中的15例(39%)最佳緩解為疾病穩(wěn)定(SD)。聯(lián)合用藥時，在3/11例(27%)可評價患者（SCAC 2例，HNSCC 1例）中觀察到PR，DCR為9/11例(82%)。

藥物：nadunolimab(CAN04)

公司：Cantargia AB

Nadunolimab是一種全人源化ADCC增強IgG1抗體，靶向IL1RAP并阻斷IL-1α和IL-1β。此次大會上將報告nadunolimab聯(lián)合帕博利珠單抗在既往抗PD-(L)1治療后進展的實體瘤患者(pts)中開展的Ib期臨床試驗CIRIFOUR的初始數(shù)據(jù)。

15例患者接受了至少1劑5mg/kg nadunolimab聯(lián)合pembrolizumab治療：中位年齡63歲，27%為女性，100%為IV期，93%和7%既往接受過帕博利珠單抗或納武利尤單抗治療，7%ECOG為0，93%ECOG為1。這些患者既往接受過平均2.3線治療（范圍1-6線）。

47%的患者報告了SAE，其中1例被認為與治療相關（發(fā)熱性中性粒細胞減少癥）。報告了2例治療相關3級AE：1例發(fā)熱性中性粒細胞減少癥(DLT)和1例非感染性肺炎。沒有患者因為治療相關AE終止治療。

最佳緩解為1例患者(7%)達到未確證PR，8例患者(53%)達到SD，6例(40%)顯示iUPD。

藥物：CBP-1008

公司：同宜醫(yī)藥

CBP-1008是一款靶向TRPV6和FRα的first-in-class雙配體偶聯(lián)藥物。此次大會上，將報告CBP-1008在晚期實體瘤患者中安全性，耐受性，藥代動力學特征和初步療效數(shù)據(jù)。

CBP-1008通過靜脈輸注給藥。Ia期研究包括加速滴定期和劑量擴展期。Ib期臨床擴展研究包括3個隊列，鉑類耐藥卵巢癌(OC)、轉移性三陰性乳腺癌(TNBC)和其他實體瘤。主要目的是評估安全性和初步療效。

截至2022年1月13日，共106例患者接受了至少一次CBP-1008治療（Ia期：n = 30；Ib期：n=76），既往接受的治療方案中位數(shù)為3。

在Ia期研究中，3例患者（0.12、0.15、0.18 mg/kg，各n=1）觀察到DLT，包括4級低磷血癥、中性粒細胞減少、發(fā)熱性中性粒細胞減少和3級高血糖、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)。尚未達到MTD。大多數(shù)不良事件為輕度至中度。最常見的3/4級治療期間出現(xiàn)的不良事件(TEAE)為中性粒細胞減少癥(37.7%)、AST升高(6.6%)、ALT升高(5.7%)、高血糖癥(2.8%)、低血紅蛋白血癥(2.8%)和惡心(1.9%)。未觀察到藥物相關死亡。

共有69例接受0.15 mg/kg或以上劑量的患者可用于療效評估。11例達到PR(OC n=8，ER+/Her2+BC n=2，TNBC n=1)，30例達到SD。在32例FRα和（或）TRPV6陽性的晚期鉑類藥物耐藥OC患者中，觀察到6例PR和16例SD。此外，在FRα/TRPV6受體高表達OC患者中觀察到33.3%(6/18)PR和44.4%(8/18) SD。

*