2022年6月1 日，腫瘤學研究國際頂尖期刊 《Cancer Discovery》發表了加州大學洛杉磯分校 Dr. Roger S. Lo 實驗室以博士后楊鎮滔及博士生王燕為共同第一作者的題為 “Enhancing PD-L1 Degradation by ITCH during MAPK Inhibitor Therapy Suppresses Acquired Resistance” （在MAPK靶向治療過程中通過促進 ITCH 介導的 PD-L1 降解抑制腫瘤細胞產生治療抗性）的長篇研究報告，發現了 PD-L1 蛋白的翻譯后修飾全新調控機制，并提出針對該機制的聯合用藥治療新方法。

MAPK 靶向治療是針對黑色素瘤的有效治療方法，但是腫瘤細胞產生治療抗性一直是影響病人生存的重大問題。治療過程中的腫瘤細胞表面的免疫檢查點蛋白 PD-L1 表達量上調是腫瘤免疫逃逸及產生治療抗性的重要原因之一。該文章通過免疫共沉淀及臨近標記技術 （Proximity labeling）聯合質譜分析發現 E3泛素連接酶 ITCH 可與 PD-L1 相互作用并在多種腫瘤細胞中調控 PD-L1 表達量。ITCH 通過控制 PD-L1 K46 和 K162 位點的泛素化促進膜定位PD-L1 的內部化及溶酶體降解，從而下調腫瘤細胞表面的 PD-L1 表達。與 T 細胞的體外共培養實驗證明了腫瘤細胞 ITCH 表達量的高低可影響 PD-L1 表達從而調節 T 細胞活性。

通過在黑色素瘤 MAPK靶向治療小鼠模型中進行質譜流式細胞分析（CyTOF）及單細胞 RNA 測序聯合單細胞TCR 測序 （scRNAseq/scTCRseq）分析表明，腫瘤細胞 ITCH 表達缺失可導致 PD-L1 表達上調，腫瘤內CD8+ T 細胞浸潤減少，調節性 CD4+ T細胞及2型腫瘤相關巨噬細胞增多 （M2-like TAM），從而促進腫瘤逃脫免疫抑制產生治療抗性。與此相反，腫瘤細胞中 ITCH 高表達可抑制治療過程中 PD-L1 的上調從而維持腫瘤中 CD8+ 效應T 細胞的增殖和活性，在多種不同基因型導致的黑色素瘤、結腸癌及胰腺癌小鼠模型中均可強烈抑制 MAPK 靶向治療的抗性產生從而增強治療效果。

根據上述研究發現，作者提出激活 ITCH 的 E3 泛素連接酶活性可作為與 MAPK 靶向治療的聯合用藥治療手段。根據 ITCH 體外活性實驗進行小分子化合物庫的篩選結果，作者發現化合物 AK087 可增強 ITCH 活性，促進 PD-L1 泛素化降解從而降低腫瘤細胞 PD-L1 表達。在多種黑色素瘤 MAPK 靶向治療小鼠模型中，AK087 與 MAPK抑制劑聯用均可抑制治療抗性的產生而極大增強治療效果。

該研究在 PD-L1表達調控的分子機制層面做出了新穎而細致的發現，并利用單細胞水平的先進分析方法從腫瘤細胞免疫的角度闡述了腫瘤內源蛋白 ITCH通過調節細胞表面 PD-L1 表達量從而調控腫瘤微環境及治療抗性的機制，并且根據此機制獲得了可增強 MAPK 靶向治療效果的潛在聯用藥物，在 PD-L1 的表達調控及黑色素瘤靶向治療研究領域具有重大且深遠的影響。

示意圖：

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