文 | 藥瘋

每年的ASCO大會，都會得到腫瘤領域相關研究人員的重點關注。哪些靶點顯示成藥潛力？哪些候選藥物獲得積極數據？哪些癌種得到有效控制？所有的一切都在觸動著腫瘤藥物研究人員和投資商的敏感神經。尤其是那些持續亮相大會的潛力品種、優勢品種，受關注度自然更高。靶點RAD51，憑借其所具備的研發潛力和相應品種的初戰告捷，連續多年亮相ASCO大會，基于對該靶點的持續跟蹤，總結前期研究+當前進展的基礎上，匯總信息，以形成對一個靶點研究進展的總體概況。

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RAD51/靶點背景介紹

RAD51基因，定位于第15號染色體，含有9個外顯子和8個內含子，編碼一條由339個氨基酸組成的多肽；RAD51首次被報道的時間為1993年，由ogawaH等人克隆，是真核生物體內的一種DNA重組酶。

圖1.1 RAD51存在的兩種二聚體形態

RAD51同系物有XRCC2、XRCC3、RAD51B（RAD51L1）、RAD51C（RAD51L2）和RAD51D（RAD51L3），這些同系物與RAD51有20%～30%的氨基酸序列相似度，且與RAD51共同參與HR修復過程。

圖1.2 人類RAD51類似物組成的復合物

DSBs發生時，斷裂末端處在MRE11/RAD50/NBS1(MRN)三元復合物中的MRE11的作用下，沿著5'向3'方向切割，暴露了與復制蛋白A(RPA)分子結合的3'單鏈DNA末端。RAD51競爭性置換RPA并與單鏈DNA的3'末端上結合，形成連續的RAD51-單鏈DNA復合物；后RAD51識別同源DNA模板，催化DNA鏈的配對、延伸；最后在核酸酶和連接酶的作用下，形成完整的雙鏈DNA分子。

圖1.3 RAD51催化的同源重組修復

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全球在研藥物品種匯總

針對于RAD51這個靶點，全球進展最快的品種為Cyteir公司開發的抑制劑CYT-0851，該品種為口服藥物，旨在通過抑制RAD51介導的HR修復；此外，Cyteir還布局了后續品種CYT-1853，但據官網介紹，尚未進入臨床。PS：CYT-0851尚未進入中國進行臨床。

圖2.1 CYT-0851重要臨床相關內容

此外，早期文獻報道的品種還有Halenaquinone、B02、RI-1、IBR2等，但由于毒性大等副作用問題，均為進入到臨床階段。

另，在RAD51領域進行研發投入的公司主要還有SATYA Pharma Innovations（品種代號SAT-93和SAT-13），而國內布局RAD51的公司主要為先聲藥業（品種代號SCR-6992）。據先聲藥業官網介紹：先聲藥業自主研發的臨床前候選分子SCR-6992作為新一代RAD51抑制劑，在體外對人淋巴瘤Daudi細胞具有顯著的特異性抗增殖能力(IC50=12 nM)，與化療藥物或DDR靶向藥物聯合應用時，在淋巴瘤和實體瘤細胞系中產生協同抗癌反應。動物實驗證實，SCR-6992顯著抑制惡性淋巴瘤腫瘤Daudi的腫瘤生長，當以80mg/kg/天口服給藥時觀察到腫瘤消退。SCR-6992還在嚙齒動物和犬類動物模型中顯示良好的藥代動力學特征。在14天劑量耐受研究中，當劑量分別高達200 mg/kg和40 mg/kg時，無明顯的血液學或胃腸道毒性。

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2022 ASCO關于CYT-0851的報道

對于RAD51的報道，還是要關注重點品種CYT-0851的動向；令人欣慰的是，繼2021年亮相ASCO后，本年度該品種繼續亮相ASCO，僅憑此即可以看到很多積極內容。

圖3.1 2021-2022/CYT-0851連續2年登陸ASCO

（圖片源：https://conferences.asco.org/am/attend）

2022年，關于CYT-0851的題目為“Phase 1 results of a phase 1/2 trial of CYT-0851, a first-in-class inhibitor of RAD51-mediated homologous recombination, in patients with advanced solid and hematologic cancers”，臨床試驗資料為NCT03997968，具體內容如下：

按照3+3設計，晚期血液腫瘤和實體腫瘤患者接受連續28天/周期的劑量遞增的CYT-0851治療；主要目標是確定最大耐受劑量；次要目標包括安全性、藥代動力學特征和抗腫瘤活性。

結果：截至2021年11月15日，73名晚期癌癥患者（非霍奇金淋巴瘤 n = 18；肉瘤 n = 16；胰腺癌 n = 11；乳腺癌 n = 8；頭頸部鱗狀細胞癌 n = 6；卵巢癌 n = 4；小細胞肺癌 n = 4；其他 n = 4；骨髓瘤 n = 2）在12個隊列中接受治療（每日總劑量：30 mg 至1200 mg）。一名患者在1200 mg時出現可逆性代謝性酸中毒的劑量限制性毒性(DLT)。3名患者中有2名（給藥800mg），在第二周期治療中出現了可逆的DLT樣事件~Gr3干性皮膚、Gr3肌痛和多發性關節炎。10名患者中有3名（給藥600mg），在第一周期中出現了DLT事件~1名患者出現Gr3厭食癥、Gr3口腔炎、嘔吐和脫水的SAE，2名患者出現Gr3疲勞。每天給藥400 mg無DLT發生，設定為RP2D。進一步統計，42名患者(57.5%)發生了CYT-0851相關的不良反應，其中12名(16.4%)發生了Gr3/4 AE。無與治療相關死亡事件發生。2名患者（2.7%，給藥600mg/800mg）因AE退出試驗。最常見因CYT-0851相關AE主要是包括疲勞(20.5%)、高尿酸血癥(11%)、惡心(11%)、脫發(9.6%)、便秘(8.2%)和頭痛(8.2%)。CYT-0851，半衰期為3天。每天400 mg的暴露量與臨床前模型中的趨勢一致，呈劑量相關。

綜上，研究者認為，CYT-0851在I期晚期癌癥患者群體中顯示出確切且具有廣泛的臨床療效。安全性數據是具有正向指導意義的，AE可逆。六個擴展隊列（DLBCL、濾泡性淋巴瘤、骨髓瘤、胰腺癌、卵巢癌和肉瘤）正在進行注冊以推進RP2D。該品種與其他化療藥的臨床I期試驗也在進行當中。PS：由上可推斷化療藥物為吉西他濱、卡培他濱、苯達莫司汀，等。

圖3.2 NCT03997968主要臨床目標

（圖片源：https://clinicaltrials.gov/ct2/home）

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其他RAD51亮相2022 ASCO的報告

除上述RAD51重點藥物CYT-0851外，RAD51這個靶點還多次出現在其他報告當中，由此足見該靶點的重要程度和熱度；相關報告具體如下所示：

1

Comprehensive whole-exome and transcriptome profiling to identify actionable alterations associated with response to PARP inhibitors in breast cancer.

2

DOLAF: An international multicenter phase II trial of durvalumab (MEDI4736) plus olaparib plus fulvestrant in patients with metastatic or locally advanced ER-positive, HER2-negative breast cancer selected using criteria that predict sensitivity to olaparib.

3

Detection of homologous recombination deficiency (HRD) in cell-free DNA (cfDNA) using an amplicon-based next-generation sequencing (NGS) assay.

4

Circulating tumor DNA (ctDNA) determinants of improved outcomes in patients (pts) with advanced solid tumors receiving the ataxia telangiectasia and Rad3-related inhibitor (ATRi), RP-3500, in the phase 1/2a TRESR trial (NCT04497116).

5

Adaptive response analysis of colorectal cancer cells to low-dose oxaliplatin as a tool to deciphering mechanisms of synergistic drug interaction.

6

Identification of homologous recombination deficiency (HRD) by RAD51 in a tumor molecular profiling program for precision medicine.

7

The impact of HRD in patients with pancreatic adenocarcinoma undergoing surgical resection: An updated analysis.

8

Potential indicators in circulating cell-free DNA for monitoring PARP inhibitor resistance in high-grade serous ovarian cancer.

9

Efficacy of maintenance olaparib plus bevacizumab in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer according to BRCA mutation genotype in the phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial.

10

Landscape of homologous recombination reversion mutations in gynecologic malignancies.

11

Impact of cancer susceptibility gene (CSG) mutations in advanced NSCLC (aNSCLC).

12

Rates of pathogenic variants in common cancer genes among different racial/ ethnic groups.

13

Ancestry-specific risk of triple-negative breast cancer (TNBC) associated with germline pathogenic variants (PV) in hereditary cancer (CA) predisposition genes.

14

Heart toxicity effects (HTE) of anthracyclines-containing regimens (ACRs) in patients with breast cancer (BC) carrying mutational signature of homologous recombination deficiency (HRD).

15

Retrospective analysis of non-BRCA gene pathogenicity variation in Chinese patients with ovarian cancer.

16

Genetic epidemiology of breast cancer (BC) risk genes from a diverse realworld oncology practice in Brazil.

17

Correlative results from NCI protocol 10250: A phase II study of temozolomide and olaparib for the treatment of advanced uterine leiomyosarcoma.

通過研究表格中的信息及具體的報告內容，總結如下：從癌種來說，與RAD51相關領域主要集中于腫瘤中的乳腺癌（包括TNBC）、結直腸癌、胰腺癌、卵巢癌，等；基因主要相關BRCA突變基因，等；藥物主要相關PARP抑制劑（如奧拉帕利）、ATR抑制劑、化療藥物（如奧沙利鉑），等。報告中相關于RAD51的靶點內容，主要是體現在腫瘤發生時RAD51相關的融合和高表達。且其出現頻次和地位幾乎等同于合成致死及相關重點靶標如ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、WEE1等，屬于癌癥易感基因。

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2022年國內在RAD51方面的文獻研究

通過對國內的文獻進行搜索，對于RAD51這個靶點，也有一些研究進展，尤其是與靶點相關，以及腫瘤轉移和耐藥。

RAD51促進惡性腫瘤轉移和耐藥

RAD51在惡性腫瘤中的高表達已經得到了廣泛證實，癌癥基因組圖譜（TCGA）數據庫顯示，在926個病例中占比較高的腫瘤類別包括卵巢癌、乳腺癌和支氣管或肺癌。有研究表明，通過生物信息學分析證明卵巢癌中RAD51表達高于正常卵巢，且這種高表達與癌癥的DNA損傷修復增強、對多類化學藥物的耐藥性和較短的總生存期（OS）顯著相關，證實了RAD51可以作為卵巢癌相關的生物標志物。還有研究發現，順鉑可以增強RAD51的表達，其高表達會導致小鼠對順鉑的耐藥；而二甲雙胍通過降低RAD51蛋白穩定性并增加其泛素化調節RAD51的表達，逆轉腫瘤耐藥。

與PARP、BRCA相關的研究

PARP抑制劑，憑借合成致死概念的驗證成功，成為了合成致死方向的領頭羊，并成功開發了一系列上市藥物。PARP抑制劑對于具有乳腺癌易感(BRCA)基因缺陷的卵巢癌患者有很好的治療效果。隨著研究的深入，人們發現PARP抑制劑對于很多沒有BRCA基因缺陷的患者也非常有效。BRCA1和BRCA2是經典的抑癌基因，在DNA雙鏈斷裂同源重組修復中起舉足輕重的作用。有研究顯示，BRCA2和RAD51基因突變可以促進卵巢癌的發生發展。且證實BRCA1、BRCA2、RAD51和FANCD2蛋白在多種癌癥中過表達，而且這些蛋白的過表達有可能是患者不良預后的指標。

06

結論

綜上，即為RAD51的在研概況。進一步總結如下：1）靶點機制清晰，活性特點正在逐漸被證實；2）藥物開發進展相對積極；3）跟進企業不多，賽道尚不擁擠；4）合成致死領域，未來可期。

參考資料（往下滑動查看更多）：

1.2021年度ASCO值得深入關注的在研靶標. 新浪醫藥

2.Crystal structure of a Rad51 filament. nature structural&molecularbiology.

3.Felix Blanc-Durand et. Al EFFORT: Evaluation of a RAD51 functional assay in advanced ovarian cancer, a GINECO/GINEGEPS study.2021 ASCO, abs 5513.

4.RAD51 paralog function in replicative DNA damage and tolerance. https://doi.org/10.1016/j.gde.2021.06.010

5.https://conferences.asco.org/am/attend

6.https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03997968?term=cyteir&draw=2&rank=1

7.RAD51在惡性腫瘤轉移和耐藥中的作用及研究進展.CNKI

8.BRCA1、BRCA2、RAD51和FANCD2在上皮性卵巢癌中的表達及其與臨床病理特征的關系.CNKI

9.http://www.simcere.com/news/detail.aspx?mtt=216

10.2022-ASCO-Annual-Meeting-Abstract

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