文|科志康 原創|硫酸鹽

2022年5月17日，FDA藥品質量運營四部發布了一封對Specialty Process Labs LLC公司發出的警告信。信中稱FDA于2021年11月8日至2021年11月19日檢查了您的藥物生產設施，即FEI 3017888878，地址為1030 E. Lone Cactus Dr.亞利桑那州菲尼克斯市。

這封警告信總結了原料藥(API)與現行動態藥品生產管理規范(cGMP)的重大偏差。

下面對其進行翻譯：

（翻譯文中的“您”指Specialty Process Labs LLC公司）

由于您的生產、加工、包裝或儲存的方法、設備或控制不符合cGMP，您的原料藥屬于《聯邦食品、藥品和化妝品法案》(FD&C Act)，21 U.S.C.第351(a)(2)(B)第501(a)(2)(B)節定義上的摻假。

我們詳細審查了您在2021年12月13日對FDA 483表格的回復，并確認收到您的后續信函。

在我們的檢查過程中，調查員觀察到了具體的偏差，包括但不限于以下內容。

1.未能證明你們的生產工藝能夠重現生產出符合其預定質量屬性的中間體和原料藥。

您未能充分驗證您的thyroid, USP API生產工藝。具體來說，在最終混合之前有幾個加工步驟，例如(b)(4)和(b)(4)，您沒有將它們包括在您的工藝驗證中。您的質量部門人員表示，您計劃在未來驗證這些流程。

此外，您還進行了(b)(4)性能鑒定，但未能滿足您預先確定的驗收標準，以證明使用(b)(4)混合時間在最小和最大混合尺寸下生產均勻混合物的能力。該驗證并不能支持您的thyroid ,USP API生產工藝和商業放行批次的工藝驗證。

流程驗證是為了評估工藝設計的合理性以及整個流程生命周期的控制狀態。生產流程的每一個重要階段都必須經過適當的設計，以保證所投入原材料、中間產品和原料藥成品的質量。工藝驗證研究是為了確定是否已經建立初始控制狀態。

在商業分銷之前，成功的工藝鑒定研究是必要的。此外還要對過程性能和產品質量進行持續的監督，以確保您在整個產品生命周期中保持穩定的生產運營。

您生產的thyroid, USP API是用于生產治療甲狀腺功能減退的藥物。這些藥物的治療范圍較窄，因此通過程驗證對產品進行適當的混合和生產，對于防止患者接受不足或過量的劑量至關重要。

在您的回復中，您承諾對您的混合器上生產的所有批次進行回顧性審查與風險評估，并建立主工藝驗證計劃。

您的回答不充分。您未能提供一份詳細的流程性能協議，以便進行驗證或采取操作來識別所有可變性來源。此外，您的回復也沒有提供每種原料藥產品的預期工藝性能鑒定(PPQ)研究的完成時間表。使用回顧性驗證方法是不可接受的。最后，您沒有說明您的原料藥產品的違規對目前市場的影響。

針對此信，請提供以下內容:

• 驗證計劃的詳細摘要，用于確保整個產品生命周期的控制狀態，以及相關過程。描述您的過程性能鑒定計劃，并對批次內和批次間變化進行持續監控，以確保持續的控制狀態。

• 這應當包括選擇原料藥批次以實現最終API混合的過程。

• 用于為每個API產品執行PPQ的時間表。

• 包括您的工藝性能協議，以及設備和設施鑒定的書面程序。

• 提供用于設計、驗證、維護、控制和監控您的每一個制造流程的詳細計劃，包括對批次內和批次間變化的警惕監控，以確保持續的控制狀態。此外，包括你的設備和設施的認證計劃。

2.未能確保對每批中間體和API進行適當的實驗室檢測來確定是否符合質量標準。

在混合到最終的原料藥混合物之前，您未能進行實驗室檢測以確保長期保存的thyroid, USP API批次符合所有質量屬性。例如，2019年2月5日檢測的批次(b)(4)未經復檢，于2021年2月15日混入到成品thyroid，USP API，批次B20361-FS。貴公司質量部門人員表示，貴司在最終混合前沒有批次的復驗要求或程序。

此外，最終原料藥的標簽上標明了2年的再評估時限是從混合之日算起，而不是基于混合物中最早的原料藥批次的生產日期。

在您的回復中，您承諾對所有批次進行回顧性審查，對任何超過2年時限的批次進行風險評估，并建立一個程序來防止再次發生。

您的回答不充分，因為你未能提供時間表。

針對此信，請提供以下內容:

• 完成糾正措施和預防措施(CAPAs)的時間表。完成后，提供您的風險評估報告和修訂程序。

• 對您的材料系統進行全面、獨立的審查，以確定所有組分、容器和封口的供應商是否都是合格的，還有材料（包括最終API混合前的批次）是否指定了適當的有效期或復驗期。審查還應確定進料控制程序是否足以防止使用不合適的組分、容器和封口。

• 全面、獨立的評估和CAPA計劃，以確保您的穩定性計劃的充分性。已修正的計劃應包括但不限于:

• 在允許銷售之前，在已上市的容器封閉系統中對你的原料藥進行穩定性研究。

• 一項持續的計劃，每年將每種原料藥的代表性批次加入該計劃，以確定保質期聲明是否仍然有效。

• 詳細定義將在每個站點(時間點)測試的特定屬性。

3.未能對計算機化系統進行充分的控制，以防止未經授權的訪問或更改數據，且沒有足夠的控制以防止數據遺漏。

在檢查過程中，我們的調查人員發現，貴公司的許多計算機化系統缺乏足夠的控制措施來確保所生成數據的完整性。例如:

• 我們的調查員發現“系統/管理員”是您的(b)(4)軟件的唯一用戶角色。而對于刪除或修改該用戶角色的數據卻沒有限制。(b)(4)于2021年3月至2021年11月期間用于成品thyroid, USP API的含量測定和鑒別測試。

• 我們的研究人員觀察到，成品thyroid, USP API驗證批的HPLC分析中，原始峰面積結果存在許多偏差。（系統上）并沒有這些變更的記錄，但是您的質量部門人員表示，這可能是由于對(b)(4) HPLC設備進行了未經批準的更新。根據你們質量部門人員的說法，這臺設備從未合格過。

• 使用未經驗證的Excel電子表格來計算所有驗證批次分析計算的成品thyroid, USP API測定結果。電子表格的公式和輸出結果是在計算時打印的，并沒有保存。因此在檢查過程中，您無法提供原始電子表格或其電子副本。

• 用戶訪問以電子形式保存在貴公司共享驅動器上的生產原始記錄時沒有限制。你的質量部門人員表示，任何有登錄憑證的人員訪問新的或舊的原始記錄時都沒有限制。我們的研究人員在檢查過程中觀察到多個版本的批次記錄被用于原料藥批次生產。

在您的回復中，您承諾對您的原始數據進行回顧性審查，對所有實驗室活動進行風險評估，并制定主驗證計劃以使所有電子軟件符合要求。

您的回應不充分，因為直到您提議的行動完成前，您沒有提供時間表和臨時措施。此外，您執行回顧性審查的計劃只包括了過去18個月的批次，但標簽上是24個月的復驗期。

針對此信，請提供以下內容:

• 在CAPA完成之前響應承諾和臨時措施的時間表。

• 完成后，提供您的風險評估報告和電子軟件主驗證計劃。

• 對您在整個生產和實驗室操作中使用的數據審查系統進行全面評估，以確定它還有哪些缺陷。包括詳細的CAPA計劃，其中包含系統性補救措施，以解決數據審查不足的問題，包括質量部門的監督。CAPA應包括但不限于修訂的原始批次記錄、培訓以及為確保所有CGMP記錄的完整性而實施的系統性措施。

• 對用于支持CGMP操作的所有Excel電子表格進行評估，以確定和調查不準確的程度，比如錯誤的公式或者其他缺陷。還應包括一份詳細的解決已指出缺陷并防止再次發生的CAPA計劃。

• 對使用了缺乏足夠控制權限以防止篡改和刪除的計算機系統，并在美國上市的有效期內的原料藥，進行所有檢測數據和批次記錄的回顧性審查以及風險評估。如果您根據此評估得出OOS結果，請說明您的行動計劃，如通知客戶和/或啟動召回。

• 對您的整個系統進行全面獨立的評估，以調查偏差、非典型事件、投訴、OOS結果和故障。您的CAPA應包括但不限于在調查能力、根本原因分析、書面程序和質量部門監督方面的改進。

4.未能確保所有的檢測程序在科學上是合理和適當的，并以此保證你的中間體和原料藥符合既定的質量標準。

您用于確定thyroid, USP API微生物屬性的檢測方法在發布前存在以下缺陷:

• 不管購買的或內部的培養基，其生長促進研究沒有被記錄或實施。

• 未建立或記錄方法適用性和驗證。

在您的回復中，您承諾對微生物結果進行回顧性審查，完成風險評估，并驗證您的微生物檢測方法。

您的回應不充分，因為直到您提議的行動完成前您沒有提供時間表和臨時措施。此外，您執行回顧性審查的計劃只包括了過去18個月的批次，但標簽上是24個月的復驗期。我們認可您“根據ICH Q7和現行USP”實施方法的決定，但您的回復并未承諾對API檢測期間使用的所有后續培養基批次進行生長促進研究并記錄。

針對此信，請提供以下內容:

• 在CAPA結束之前，你們的響應承諾和臨時措施的實施時間表。

• 每個原料藥產品的適當的微生物批放行質量標準(即總計數、檢測有害微生物的生物負荷鑒定)。

• 用于分析每種藥品的所有微生物檢驗方法。

• 檢測結果總結保留了有效期內所有藥品批次的樣品。你應該測試每批次的微生物質量(總計數和檢測任何有害微生物的生物負荷鑒定)。如果測試產生OOS結果，說明您將采取的糾正措施，包括通知客戶和啟動召回。

5.您的質量部門未能履行其職責，以確保您的工廠生產的API和中間體符合cGMP。

貴公司的質量部門(QU)未能履行常規的QU職能，以確保藥品生產操作充分。例如，您的QU未能:

• 為用于成品藥物檢測的第三方實驗室建立并維護適當的評估程序，如脂肪分析、無機碘化物和殘留溶劑分析等。您的質量部門沒有對這些檢測的合作實驗室進行鑒定或評估。

• 確保向您工廠的人員提供cGMP培訓。

• 對2017年至2020年生產的原料藥進行年度產品評審。

在您的回復中，您承諾制定一份第三方供應商的綜合計劃，對過去24個月進行回顧性風險評估，并開發一個評估和批準供應商的系統。

您的回答不充分，因為您沒有為您的承諾提供時間表。

針對此信，請提供以下信息:

• 完成CAPAs的時間表。

• 全面的評估和補救計劃，以確保您的QU獲得有效運做的權限和資源。評估應包括但不限于:

• 確定公司使用的程序是否健全和適當。

• 在整個運營過程中提供QU監督，以評估對正確操作的遵守情況。

• 在QU做出處置決定之前，對每批產品及其相關信息進行完整的最終審查。

• 監督和批準調查并履行所有其他QU職責，來確保所有產品的鑒定、濃度、質量和純度。還應描述最高管理層如何支持質量保證和可靠的操作，包括但不限于及時提供資源，以主動解決新出現的生產/質量問題，并保證持續的控制狀態。

CGMP顧問建議

根據我們在貴公司確認的差異性，我們強烈建議您聘請一位資深的顧問來評估貴公司的運作，以幫助您達到cGMP的要求。您使用顧問并不能解除貴公司遵守cGMP的義務。貴公司的執行管理層仍然對解決所有的不足和系統缺陷負責，以此確保持續的cGMP合規性。

附加API cGMP指南：

當確定原料藥的生產是否符合cGMP時，FDA會參考ICH Q7概述中的期望。有關原料藥生產cGMP的指導原則，請參見FDA的指導原則Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients

網址為：https://www.fda.gov/files/drugs/published/Q7-Good-Manufacturing-Practice-Guidance-for-Active-Pharmaceutical-Ingredients-Guidance-for-Industry.pdf.

Repeat Deficiencies at Multiple Sites

多工廠重復缺陷

FDA引用了貴公司網絡中另一個工廠的相似cGMP偏差。這些在多個工廠的重復失敗表明，對藥品生產的監督管理和控制是不充分的。您的執行管理層仍然負有解決所有缺陷，并確保持續的cGMP合規性的責任。您應該立即全面評估貴公司的全球生產運作，以確保系統、流程和生產的產品符合FDA的要求。

結論

這封信中引用的偏差并不是您工廠中存在的所有偏差的清單。您應負責調查和確定任何偏差的原因，并負責防止其再次發生或其他偏差的發生。

及時糾正任何偏差。如果未能及時、充分地解決此問題，可能會導致無需進一步通知的監管或法律行動，包括但不限于查封和禁令。未解決的偏差問題也可能阻止其他聯邦政府授予合同。

未能解決偏差也可能導致FDA停止發放出口證書。FDA可能會拒絕批準將貴公司列為藥品制造商的新申請或補充申請，直到您的所有偏差得到完全解決以及我們確認貴公司符合cGMP。我們可能會重新檢查，以確認您已完成糾正措施來解決任何偏差。

這封信通知您我們的發現，并為您提供解決上述不足的機會。收到此信后，請在15個工作日內以書面形式回復本辦公室。請具體說明您為解決任何偏差并防止其再次發生所做的工作。作為對這封信的回復，您可以提供更多信息供我們考慮，因為我們將繼續評估您的活動和實踐。如果您不能在15個工作日內完成糾正措施，請說明您延遲的原因和您的完成時間表。

*