一、JAK作用機制

1.JAK家族介紹： JAK－STAT是眾多細胞因子信號轉導的共同通路，由酪氨酸激酶相關受體、酪氨酸激酶 JAK 和轉錄因子 STAT 三個成分組成，參與細胞增殖、分化、凋亡等生理過程。 JAKs屬于酪氨酸激酶家族，共有4個成員:JAK1、JAK2、JAK3、TYK2。其中JAK1、JAK3更多負責免疫調節，而JAK2主要與紅細胞和血小板的生成相關。轉錄因子 STAT 家族共發現 7 個成 員，即 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。 圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報告 2.JAK-STAT信號通路發生過程 JAK－STAT 信號通路主要過程為:I/ II 型細胞因子與同源受體結合后，受體構象的改變或者配體誘導的受體二聚化，促進了與受體偶聯的JAK接近并激活。激活的JAK 導致了激酶本身酪氨酸殘基的自磷酸化，進一步增強了其激酶活性。之后，JAK磷酸化STAT，活化的STAT形成二聚體并暴露入核信號，進入核內與調控相應基因表達。

JAK－STAT信號通路與炎癥和自身免疫性疾病的發病機制有關，包括類風濕關節炎、銀屑病和炎癥性腸病等。

二、JAK抑制劑上市情況|第二代應運而生，更安全、更耐受

根據藥融云數據統計，目前全球范圍內共有9款JAK抑制劑原研藥獲批上市，其中5款為第一代JAK抑制劑，分別為賽諾菲/Incyte的蘆可替尼、禮來的巴瑞替尼、輝瑞的托法替布、安斯泰來（Astellas）的培非替尼、Japan Tobacco的迪高替尼；其余4款為第二代JAK抑制劑，分別為新基的Fedratinib，艾伯維的烏帕替尼、吉利德的filgotinib和輝瑞的阿布昔替尼。

• 第一代JAK抑制劑對多個JAK家族成員都可產生抑制效果，在治療炎癥性疾病和腫瘤性疾病方面已經顯示出良好的療效。到目前為止，大多數 JAK 抑制劑通過非共價相互作用阻斷了催化激酶區域的三磷酸結合區。從理論上來說，針對保守的激酶結合區內特定的殘基能研發出特異性顯著的酪氨酸激酶抑制劑，但所有的第一代 JAK 抑制劑均抑制多種 JAK 蛋白的激酶部分，且可能伴有感染、血紅蛋白減少、血小板減少、胃腸穿孔、惡心腫瘤等不良反應。這也限制了第一代JAK抑制劑的臨床應用范圍。

• 為了減少不良反應并保持療效，第二代JAK抑制劑應運而生。第二代JAK抑制劑主要針對JAK1、JAK3、TYK2及組合抑制劑，它們能選擇性抑制單個JAK蛋白而不影響其它細胞因子,因此在安全性和耐受性方面更有優勢。

已獲批上市的JAK抑制劑

圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報告

三、JAK抑制劑研發現狀：熱度較高，多為第二代，類風濕性關節炎適應癥最為火熱

1.總體研發熱度較高，輝瑞、羅氏、Incyte進展較快 根據藥融云數據統計，截至目前JAK抑制劑全球在研項目共294個，其中臨床三期項目8個，臨床二期31個，臨床一期34個，臨床前56個。在所有布局JAK抑制劑研發的藥企中，輝瑞、羅氏、Incyte等企業的進展較快；輝瑞在研項目最多，共有臨床三期項目1個，臨床二期項目3個。

圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報告

2.在研適應癥涉及多種自身免疫性疾病，類風濕性關節炎研發熱度和成熟度均較高

圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報告

3.有望成為斑禿突破性治療策略

斑禿（alopecia areata，AA）是全球發病率較高的一種脫發癥狀。這種疾病的臨床表現為突然的、不明原因的局部性或者全部性脫發，并同時形成顯著斑塊狀脫發，易對患者造成沉重的精神負擔。斑禿癥狀經常在兒童時期就會首次發作，任何年齡、性別和種族的人群都可能患上斑禿。公開資料顯示，目前斑禿的治療手段有限，尚無特效治療的獲批藥物。

研究表明，斑禿是一種由免疫介導的過程引起的自身免疫性疾病，由于參與斑禿發病機制的許多細胞因子都依賴于JAK-STAT信號傳導，如IL-2、IL-7、IL-15、IL-21和IFN-γ，因此JAKSTAT被認為是斑禿治療中有吸引力的一個信號通路。目前全球已有數款JAK抑制劑在治療斑禿的臨床試驗中取得積極結果。 JAK抑制劑針對斑禿臨床試驗進展 圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報告

4.全球在研項目多為第二代選擇性JAK抑制劑，其中JAK1、JAK2靶點熱度較高

全球已上市的JAK抑制劑中，托法替布、蘆可替尼、烏帕替尼、非戈替尼、巴瑞替尼等品種仍有較多適應癥尚處于臨床試驗階段，例如斑禿、系統性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、特應性皮炎、強直性脊柱炎、新型肺炎冠狀病毒感染(COVID-19)等。在研項目多為第二代選擇性JAK抑制劑，其中JAK1、JAK2靶點熱度較高。 已上市JAK抑制劑在研適應癥 圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報告

5.國內研發企業中，恒瑞醫藥、澤璟生物JAK抑制劑進展最快

據藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報告中顯示，在國內藥企中，江蘇恒瑞醫藥和澤璟生物的JAK抑制劑產品進展最快（臨床3期），其中，恒瑞醫藥有2款，澤璟生物有1款。另外，微芯生物JAK抑制劑在研產品最多，1款處于臨床一期，4款處于臨床前。 圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報告

6.迪哲醫藥：JAK抑制劑研發實行差異化策略，布局腫瘤領域適應癥

迪哲醫藥的DZD4205是一種全新的特異性 JAK1 酪氨酸激酶抑制劑。DZD4205 對 JAK1靶點具有高度擇性，而對 JAK 家族其它蛋白的抑制能力較弱，因此潛在的安全性較好。JAK/STAT 通路在惡性血液腫瘤中的作用是公司轉化科學研究的代表性成果，DZD4205是全球首個針對外周T細胞淋巴瘤疾病開展臨床研究的特異性 JAK1 抑制劑。 目前迪哲醫藥已啟動針對復發難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）的國際多中心II 期單臂關鍵性臨床試驗，預計于2023 年季度可分別在美國 FDA 和中國NMPA 等全球主要國家和地區提交上市申請。 截至 2020 年 12 月 7 日的 I/II期臨床試驗數據顯示 DZD4205 在 II 期推薦劑量（150 mg）水平的 ORR（ 客觀緩解率）達到51.9%，且安全性良 好。2020年9月，美國 FDA 授予DZD4205 用于治療 T 細胞淋巴瘤（treatment of Tcell lymphoma）的孤兒藥資格認定。

圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報告

四、國內JAK抑制劑市場規模快速增長，成長性看好，托法替布仿制熱度最高

目前國內已獲批的JAK抑制劑僅3款，分別為托法替布、蘆可替尼、巴瑞替尼，均為第一代JAK抑制劑。其中托法替布片劑除原研進口產品外，另有15家國產企業的仿制產品獲批，且有較多企業按新4類進行注冊申報。蘆可替尼、巴瑞替尼目前國內暫無仿制藥，也暫無企業注冊申報。 圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報告 從市場準入信息來看，以上3款JAK抑制劑均為國家醫保談判目錄乙類品種，其中托法替布為國家集采第三批品種，在醫保和帶量采購的雙重洗禮下，托法替布價格出現大幅下滑。 圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報告 從市場表現來看，國內JAK抑制劑自2017年首個產品獲批以來市場規模快速增長，2020年達到2.92億元，而2021僅Q1、Q2就已反超2021全年。 近年國內JAK抑制劑銷售市場 圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報告 根據弗若斯特沙利文預測，未來國內JAK1抑制劑將持續快速增長，2024年、2030年市場規模將分別達到100億、481億元人民幣，2019-2024年復合增長率達到92.2%。從單品銷售額來看，3個JAK抑制劑品種銷售額均呈增長趨勢，蘆可替尼自2020年開始超越托法替布，成為國內JAK1抑制劑TOP1品種，巴瑞替尼上市僅兩年，目前尚未成為億級大品種。

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