一項新的研究表明，基因療法可能能夠預防或逆轉皮特-霍普金斯綜合征（自閉癥）的許多有害影響。

本·菲爾波特（Ben Philpot）博士的UNC神經科學中心實驗室的一項新研究發現，恢復失去的基因活性可以預防皮特 - 霍普金斯綜合征動物模型中的許多疾病跡象，這是一種罕見的單基因神經發育疾病。

皮特-霍普金斯綜合征（自閉癥）是一種罕見的遺傳病，由18號染色體上TCF4基因突變引起。Pitt-Hopkins 綜合征的特征是發育遲緩、潛在的呼吸問題（如發作性過度通氣和/或清醒時屏氣）、復發性癲癇發作/癲癇、胃腸道困難、言語不清和獨特的面部特征。被診斷患有皮特霍普金斯綜合征的兒童通常具有快樂而活潑的態度，經常微笑和大笑。

皮特-霍普金斯綜合征在一般人群中的患病率尚不清楚。然而，一些估計認為皮特 - 霍普金斯綜合征的頻率在1/34，000和1/41，000之間。這種疾病影響男性和女性，并不局限于一個單一的種族群體。

皮特霍普金斯綜合征被歸類為自閉癥譜系障礙，一些患有自閉癥的人被診斷患有自閉癥，“非典型”自閉癥特征和/或感覺統合功能障礙。許多研究人員認為，治療皮特霍普金斯綜合征將導致類似疾病的治療，因為它與自閉癥和其他疾病的遺傳聯系。

北卡羅來納大學醫學院的研究人員首次表明，產后基因治療可能能夠預防或逆轉皮特 - 霍普金斯綜合征的許多負面影響，這是一種罕見的遺傳疾病。嚴重的發育遲緩，智力障礙，呼吸和運動異常，焦慮，癲癇和中度但獨特的面部異常都是這種自閉癥譜系障礙的癥狀。

科學家們在eLife雜志上發表了他們的發現，他們創造了一種實驗性的基因療法樣技術，以恢復皮特霍普金斯綜合征患者基因缺陷的正常功能。該藥物阻止了疾病指標的發作，例如焦慮樣行為，記憶障礙以及新生小鼠中受折磨腦細胞中的異常基因表達模式，否則這些模式將模擬該綜合征。

“這第一個，原理證明的證明表明，恢復皮特 - 霍普金斯綜合征基因的正常水平是皮特 - 霍普金斯綜合征的可行療法，否則沒有特定的治療方法，”資深作者Ben Philpot博士說，他是北卡羅來納大學醫學院細胞生物學和生理學杰出教授，北卡羅來納大學神經科學中心副主任。

大腦部分圖像：通過AAV作為基因療法傳遞給細胞的蛋白質Cre（綠色）。圖片來源：Philpot Lab（UNC醫學院）

大多數基因成對遺傳，一個拷貝來自母親，一個拷貝來自父親。當TCF4基因的一個拷貝缺失或突變時，皮特 - 霍普金斯綜合征在兒童中出現，導致TCF4蛋白水平不足。通常，這種缺失或突變在受孕前或在受孕后胚胎生命的最早階段自發發生在親本卵子或精子細胞中。

自1978年澳大利亞研究人員首次描述該綜合征以來，全世界僅報告了約500例該綜合征。但沒有人知道這種綜合癥的真正患病率。一些估計表明，僅在美國就可能有超過10，000例病例。

由于TCF4是一種“轉錄因子”基因，是控制至少數百個其他基因活動的主開關，因此從發育開始就對其進行破壞會導致許多發育異常。原則上，通過盡早恢復正常的TCF4表達來預防這些異常是最好的治療策略 - 但尚未經過測試。

Philpot的團隊由第一作者Hyojin （Sally） Kim博士領導，他是Philpot實驗室的研究生，在研究期間開發了一種皮特 - 霍普金斯綜合征的小鼠模型，其中TCF4的小鼠版本水平可以可靠地減半。這個小鼠模型顯示出許多典型的疾病跡象。從胚胎生命開始就恢復基因的全部活性完全阻止了這些跡象。研究人員還在這些初始實驗中發現了證據，表明基本上所有類型的神經元都需要恢復基因活性，以防止皮特霍普金斯征的出現。

接下來，研究人員建立了一個概念驗證實驗，模擬了一種現實世界的基因治療策略。在工程小鼠中，大約一半的小鼠版本的Tcf4的表達被關閉，研究人員使用病毒遞送的酶在小鼠出生后再次在神經元中重新打開缺失的表達。對大腦的分析顯示，在接下來的幾周內，這種活動的恢復。

盡管與正常小鼠相比，接受治療的小鼠的大腦和身體略小，但它們并沒有發展出在未經治療的皮特 - 霍普金斯模型小鼠中看到的許多異常行為。唯一的例外是先天筑巢行為，其中接受治療的小鼠起初似乎異常，盡管它們的能力在幾周內恢復正常。

該治療至少部分逆轉了在未經治療的小鼠中看到的另外兩種異常：由TCF4調節的基因水平改變以及在腦電圖（EEG）記錄中測量的神經元活動模式的改變。

“這些發現提供了希望，即未來的基因療法將為皮特霍普金斯綜合征患者提供顯著的益處，即使產后交付;它不需要在子宮內進行診斷和治療，“Kim說。

Philpot和他的實驗室現在計劃探索他們的策略在生命后期應用于Pitt-Hopkins小鼠時的有效性。他們還計劃開發一種實驗性基因療法，其中人類TCF4基因本身將由病毒傳遞到皮特 - 霍普金斯小鼠模型中 - 這種療法最終可以在患有皮特霍普金斯綜合征的兒童中進行測試。

“我們將研究一種基因療法，但我們在這里的結果表明，還有其他TCF4恢復方法可以起作用，包括提高剩余良好TCF4拷貝活性的治療方法，”菲爾波特說。

該研究得到了皮特 - 霍普金斯研究基金會，國家神經疾病和中風研究所（R01NS114086），愛沙尼亞研究委員會和賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院孤兒疾病中心（MDBR-21-105-Pitt Hopkins）的Ann D. Bornstein Grant的支持。

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