前言

RNA療法主要包括mRNA、小核酸和核酸適配體藥物，而新冠大流行將mRNA技術(shù)推到了萬眾聚焦的舞臺中央。

早在1978年就有學(xué)者成功將mRNA封包于脂質(zhì)體內(nèi)，遞送進小鼠和人類細(xì)胞中并成功表達蛋白。1987年底，Robert Malone將mRNA鏈和脂肪滴混合，進行了一系列的實驗，用于證明“treat RNA as a drug”這一設(shè)想。彼時，利用RNA去阻斷基因表達發(fā)揮治療作用是主流思潮，Malone或許不會想到如今為了對抗COVID-19在全球的肆虐，mRNA疫苗以表達抗原蛋白的方式成為了一種極為重要且經(jīng)濟效益巨大的干預(yù)手段。

實際上從90年代起科學(xué)家們就不斷在動物實驗中嘗試mRNA疫苗（流感、腫瘤）的可行性，CureVac在其公司歷史介紹一文中寫道“the beginning of the 1990s marked the dawn of the age of gene therapy”。在這橫跨20和21世紀(jì)的十?dāng)?shù)年間，mRNA產(chǎn)業(yè)的幾名‘頭號玩家’也相繼問世。成立于2000年的CureVac、2008年的BioNTech和2010年的Moderna，是過去mRNA賽道當(dāng)仁不讓的三大巨頭。盡管CureVac曾一度超140億美元總市值，但因新冠疫苗臨床結(jié)果的披露，股價大跌，市值僅剩33.2億美元。反觀成立時間更晚的B和M兩家，同期市值分別有417.4億和640.8億美元，達到CureVac的十?dāng)?shù)倍水平。

mRNA作為開發(fā)新型治療藥物的鑰匙，有著近乎無限的應(yīng)用前景。除了傳染病領(lǐng)域，如流感、呼吸道合胞病毒（RSV）、HIV等感染性疾病的預(yù)防，還有蛋白替代療法和抗腫瘤領(lǐng)域，均有不少mRNA產(chǎn)品已經(jīng)被推進至臨床研究階段。近年來國內(nèi)外知名學(xué)者、科學(xué)家相繼在國內(nèi)創(chuàng)業(yè)，一系列專攻mRNA疫苗的企業(yè)如雨后春筍在國內(nèi)涌出，如艾博生物、斯微生物、麗凡達生物、藍(lán)鵲生物等，老牌企業(yè)如石藥集團、沃森生物也加速布局mRNA；另外還有深耕遞送系統(tǒng)的海昶生物、深信生物等；此外也有部分企業(yè)紛紛利用獨創(chuàng)AI平臺賦能核酸藥物的設(shè)計開發(fā)，如新合生物、濟泰醫(yī)藥等。放眼國內(nèi)，整個mRNA產(chǎn)業(yè)呈井噴之勢，不斷追趕甚至超越國際先進水平。

一、賽道介紹

2006年，RNA干擾（RNAi）機制獲得了諾貝爾獎，2018年首款小分子干擾RNA（siRNA）獲美國FDA批準(zhǔn)上市，2020年英國MHRA（英國藥品和保健管理局）批準(zhǔn)了首款mRNA產(chǎn)品，也是首款用于新冠病毒感染的預(yù)防m(xù)RNA疫苗。

1、RNA藥物分類

RNA類療法受關(guān)注最多的為以下三大類：

1）mRNA，編碼治療性蛋白或抗原分子；

2）RNAi，通過抑制致病性的RNA來發(fā)揮治療作用，主要有ASO（反義寡核苷酸）、siRNA（小干擾RNA）和miRNA（微小干擾RNA）；

3）核酸適配體，與靶分子特異性結(jié)合而發(fā)揮抑制、激活或提供靶向配對作用。

盡管還有其他多種RNA技術(shù)和產(chǎn)品種類，但受關(guān)注度最高的當(dāng)屬mRNA，尤其是mRNA疫苗，目前國內(nèi)有大量的老牌疫苗廠商與新興mRNA技術(shù)公司合作，也有年輕的Biotech以mRNA技術(shù)為全新武器，向著國際水平的Biopharma進化。

2、mRNA技術(shù)概況

mRNA被稱為信使核糖核酸，mRNA技術(shù)產(chǎn)品是指：基于中心法則，在體外設(shè)計合成含有編碼特定抗原/目的蛋白的mRNA序列，經(jīng)過序列優(yōu)化、化學(xué)修飾和純化等加工，再經(jīng)特殊方式遞送至人體細(xì)胞，利用細(xì)胞翻譯產(chǎn)生蛋白質(zhì)而發(fā)揮一系列預(yù)防、治療等作用。

mRNA作為一種特殊的藥物，進入人體后表達的目標(biāo)蛋白可以是治療性的功能蛋白，也可以是發(fā)揮預(yù)防作用的抗原蛋白。因此mRNA除作為預(yù)防性疫苗外，還能被設(shè)計為治療性疫苗（抗腫瘤等）和治療性藥物（蛋白替代療法）。

為了實現(xiàn)mRNA安全穩(wěn)定地表達和高效遞送至靶細(xì)胞，mRNA的序列結(jié)構(gòu)優(yōu)化、修飾以及遞送系統(tǒng)的開發(fā)選擇極為重要。理論上任何可翻譯成蛋白的抗原/靶標(biāo)序列均可成為mRNA的候選序列，因此mRNA序列選擇上十分靈活，通過序列優(yōu)化和修飾，配合恰當(dāng)?shù)倪f送系統(tǒng)后能顯著降低藥物劑量、給藥頻率和不良反應(yīng)發(fā)生率。

與傳統(tǒng)藥物相比，RNA相關(guān)療法通常靶點選擇范圍較廣，設(shè)計和篩選過程便于自動化、批量化操作，從而縮短了研發(fā)周期。其中發(fā)展較快的mRNA疫苗目前已被實際臨床應(yīng)用驗證，具有靶向選擇豐富、療效穩(wěn)定、適用范圍廣等多種優(yōu)點。

mRNA疫苗又被分為兩類：

病毒衍生的自擴增性mRNA（self-amplifying mRNA, SAM）；

非復(fù)制性mRNA（non-replicating mRNA, NRM）。

前者不僅可以編碼目標(biāo)抗原，還能編碼病毒復(fù)制機制，理論上可實現(xiàn)劑量降低同時發(fā)揮持久的免疫應(yīng)答；后者則具有更為靈活的設(shè)計和更小的分子量，具有更短的研發(fā)（5年以內(nèi)）和生產(chǎn)周期（約40天）。

mRNA片段通過特定的遞送系統(tǒng)傳遞至靶細(xì)胞，經(jīng)內(nèi)吞作用將mRNA釋放進細(xì)胞質(zhì)并被翻譯為靶蛋白，該蛋白可分泌或在靶細(xì)胞外表達，呈現(xiàn)給B細(xì)胞；靶蛋白還可被降解為片段，經(jīng)主要組織相容復(fù)合體（MHC）呈遞給T細(xì)胞，從而激活體液免疫和細(xì)胞免疫。

近年來腫瘤免疫療法的一系列突破性進展激發(fā)了研究者將mRNA用于治療腫瘤的興趣。其中一種思路是使用mRNA給藥以產(chǎn)生治療水平的免疫或免疫調(diào)節(jié)蛋白（如OX40配體或IL等），用于直接刺激免疫系統(tǒng)；另一種思路是使用mRNA作為治療性疫苗來訓(xùn)練免疫系統(tǒng)、尋找并殺死癌細(xì)胞。參考mRNA疫苗用于預(yù)防新冠等傳染病方面取得成效，其用作腫瘤疫苗同樣具有廣闊的前景。當(dāng)前多數(shù)mRNA企業(yè)陸續(xù)在抗腫瘤領(lǐng)域展開布局，全球范圍內(nèi)相關(guān)管線中mRNA腫瘤疫苗也占據(jù)了較大比例。

隨著基因測序和抗原表位發(fā)現(xiàn)等技術(shù)的發(fā)展，進一步推動了mRNA藥物用于針對腫瘤患者的個性化治療。腫瘤細(xì)胞的突變可以產(chǎn)生新的自身抗原表位，被認(rèn)為可以誘導(dǎo)真正腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)?；诖嗽碓O(shè)計出的疫苗往往包含多達數(shù)十種抗原，實現(xiàn)個體高度特異性，因而被稱之為個性化新抗原疫苗或個性化腫瘤疫苗（personalized cancer vaccines, PCVs）。

個性化腫瘤疫苗的工程設(shè)計首先通過比較來自患者腫瘤和健康組織的高通量測序數(shù)據(jù)來識別蛋白質(zhì)編碼基因中的腫瘤特異性突變。體細(xì)胞癌癥突變是高度個體化的，每個腫瘤患者都有一個獨特的突變譜，并在他們的癌細(xì)胞上呈現(xiàn)一個獨特的新表位- MHC復(fù)合體。在MHC-I類分子中，HLA（人類白細(xì)胞抗原）直接參與抗原肽的結(jié)合與遞呈，但HLA基因是人群中多態(tài)性最強的基因（超過10000多種等位基因）。只有一部分突變會被患者的HLA分子提呈，而且可提呈的突變也不一定能引起免疫反應(yīng)，自發(fā)發(fā)生的T細(xì)胞識別的新表位僅反映單個腫瘤中1-2%的突變[5]。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一定數(shù)量的共享的新抗原，但要對腫瘤有更廣泛突變覆蓋在臨床上需要一整套真正個性化的治療方案。

當(dāng)前個性化新抗原疫苗設(shè)計過程中最復(fù)雜的步驟就是新抗原的預(yù)測過程，而預(yù)測算法的準(zhǔn)確性是篩選出合適抗原的關(guān)鍵所在。通常需要比較腫瘤和正常DNA的測序數(shù)據(jù)，以確定腫瘤特異性突變，然后根據(jù)突變通過MHC結(jié)合預(yù)測、突變轉(zhuǎn)錄表達定量、突變克隆性和其他特征等計算方法引發(fā)T細(xì)胞反應(yīng)的可能性。盡管誕生了諸多算法和模型，但尚未有國際上統(tǒng)一的共識方法。

據(jù)悉，成立于2017年的新合生物針對新抗原的序列挖掘和驗證已搭建了腫瘤新抗原預(yù)測系統(tǒng)NeoCura AI ALPINE，該系統(tǒng)已將新抗原預(yù)測準(zhǔn)確度提升至74%，目前此數(shù)據(jù)全球領(lǐng)先。期待未來中國創(chuàng)新型Biotech能在mRNA領(lǐng)域持續(xù)發(fā)力，成為Leading Biotech。

3、mRNA賽道成長性

截至目前，約180種mRNA技術(shù)產(chǎn)品中有超過30種被推進至臨床研究階段，mRNA產(chǎn)品數(shù)量從預(yù)防性疫苗占主導(dǎo)逐漸轉(zhuǎn)移至治療性疫苗為重點，預(yù)防性疫苗和治療性疫苗的臨床試驗數(shù)已接近1：1。治療性疫苗發(fā)展迅速，其中最值得關(guān)注的是腫瘤領(lǐng)域，作為極富前景的治療手段，mRNA相關(guān)的腫瘤療法臨床試驗數(shù)量在ClinicalTrials.gov中約有150項，已經(jīng)超越預(yù)防性疫苗。

大量的企業(yè)已展開自研或合作，例如mRNA疫苗聯(lián)合PD-1：Moderna的mRNA-4157單藥對比聯(lián)合Merck的帕博利珠單抗治療黑色素瘤（NCT03897881，臨床二期）；或聯(lián)合細(xì)胞療法，例如BioNTech自研Claudin6 CAR-T聯(lián)合CARVac治療難治性Claudin6陽性實體瘤（NCT04503278，臨床一期）已于2022年4月10日公布的初期臨床數(shù)據(jù)展示出聯(lián)合療法具有顯著療效優(yōu)勢，此聯(lián)合療法可能會一舉打破實體瘤對CAR-T療法不敏感的現(xiàn)狀。此外，賓夕法尼亞大學(xué)的研究者采用基于mRNA的瞬時CAR-T技術(shù)，省去了細(xì)胞療法需要“取出T細(xì)胞”的過程，向小鼠體內(nèi)注射mRNA制劑實現(xiàn)了體內(nèi)T細(xì)胞重新編程，減少了小鼠心臟纖維化并修復(fù)功能，整個治療過程完全體內(nèi)化。

基于mRNA技術(shù)所表現(xiàn)的優(yōu)勢，除大型跨國藥企（MNC）外，新興技術(shù)企業(yè)也不斷在mRNA技術(shù)路線布局。輝瑞和BioNTech聯(lián)合推出的mRNA新冠病毒疫苗在2021年實現(xiàn)近404億美元營收；Moderna憑借著mRNA新冠疫苗實現(xiàn)了年收入2000%的增長，從2020年的8億美元到2021年的184.7億美元，值得關(guān)注的是它僅有的一款授權(quán)疫苗Spikevax貢獻了177億美元。

根據(jù)Wen Xie等人的分析預(yù)測（圖4），2021年全球mRNA技術(shù)市場主要由新冠病毒疫苗貢獻，但市場規(guī)模因新冠病毒的控制、人群的普遍接種而下滑至2025年的約200億美元；從2025年到2035年，mRNA產(chǎn)品陸續(xù)上市，其中預(yù)防性疫苗依然是支撐市場的基石產(chǎn)品，但隨著治療性疫苗、治療制劑和mRNA其他新型產(chǎn)品愈發(fā)成熟，預(yù)計在2035年總市場規(guī)模將會維持在230億美元左右，其中非預(yù)防性疫苗可能會占據(jù)約110億美元（48%），而PCVs將會貢獻約50億美元。

我國高度重視生物藥技術(shù)的發(fā)展，《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中明確將核酸疫苗等新型生物藥的產(chǎn)業(yè)化制備技術(shù)、新型遞送技術(shù)納入醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化技術(shù)攻關(guān)工程之中。規(guī)劃指出，要加快發(fā)展?jié)摿Υ蟆㈤T檻高的核酸等新產(chǎn)品類型，并快速建立核酸疫苗等新型疫苗技術(shù)平臺，同時應(yīng)加強其供應(yīng)保障。

新技術(shù)的出現(xiàn)總帶來無盡的機遇和諸多挑戰(zhàn)。BioNTech的mRNA腫瘤治療性疫苗聯(lián)合CAR-T療法目前所展現(xiàn)出來的安全性和有效性不禁讓人產(chǎn)生期待。隨著更加優(yōu)異的AI平臺涌現(xiàn)，腫瘤新抗原的篩選更加精準(zhǔn)有效，未來的腫瘤治療是否會隨著PCV上市后的第一針而發(fā)生翻天覆地的變化？BioNTech決定利用脂質(zhì)納米晶體（LNC）進軍口服mRNA疫苗的研究領(lǐng)域，是否會再為mRNA產(chǎn)業(yè)鏈開辟一番新天地？若果真如此，那么前文所述的市場規(guī)模預(yù)測或許還只是冰山一角，我們還可以更加樂觀地去看待這個市場。

二、競爭格局

1、國內(nèi)外企業(yè)競爭格局

全球范圍內(nèi)mRNA技術(shù)布局的企業(yè)數(shù)量較多，但詳細(xì)公開管線內(nèi)容的數(shù)量有限，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)和公開管線整理。

整體來看，mRNA技術(shù)產(chǎn)品僅有2款新冠疫苗處于商業(yè)化階段；5種處于臨床三期的產(chǎn)品里，也有3種是新冠疫苗產(chǎn)品，另外2種均為Moderna的呼吸道合胞病毒（RSV）和巨細(xì)胞病毒（CMV）預(yù)防疫苗。處于臨床二期的產(chǎn)品分局較為均衡，包括預(yù)防性疫苗、治療性腫瘤疫苗和其他類型疾病。絕大部分項目處于臨床前概念驗證、臨床前研究和臨床一期。

國外以BioNTech、Moderna和CureVac為代表的頭部企業(yè)管線數(shù)量布局豐富，除了布局多種抗感染相關(guān)預(yù)防性mRNA疫苗，頭部企業(yè)早已開始在抗腫瘤等相關(guān)領(lǐng)域進行mRNA技術(shù)路線布局，主要包括公共抗原腫瘤疫苗、PCV和細(xì)胞因子等，其中BioNTech和Moderna均有產(chǎn)品推入了臨床二期，在全球范圍內(nèi)處于領(lǐng)先地位。

國內(nèi)企業(yè)mRNA產(chǎn)品進入臨床階段的較少，在主要的預(yù)防性疫苗布局方面，艾博生物的新冠疫苗進入臨床三期；另外斯微生物和麗凡達生物的新冠疫苗分別處于臨床二期和一期，其他產(chǎn)品基本均為臨床前階段，落后于國際領(lǐng)先企業(yè)。盡管國內(nèi)有報道多家企業(yè)參與腫瘤領(lǐng)域的mRNA技術(shù)產(chǎn)品開發(fā)，但進入臨床階段的僅3家，其中新合生物的PCV產(chǎn)品正在開展研究者發(fā)起的臨床研究，斯微生物的PCV產(chǎn)品以及嘉晨西海的IL12激動劑產(chǎn)品處于臨床一期。

2、主要適應(yīng)癥/產(chǎn)品類別研發(fā)競爭格局

mRNA產(chǎn)品研發(fā)領(lǐng)域主要集中在預(yù)防感染和抗腫瘤領(lǐng)域。在ClinicalTrials.gov以mRNA為干預(yù)措施，腫瘤和感染性疾病兩大類適應(yīng)癥的臨床試驗數(shù)均超過了100項，這表明了企業(yè)正在快速布局腫瘤領(lǐng)域，以求搶占mRNA技術(shù)產(chǎn)品的先機。

感染性疾病預(yù)防方面，超過35%的臨床在研品種為新冠病毒感染的預(yù)防，其次是HIV感染預(yù)防，占24.3%。盡管其他傳染性疾病的適應(yīng)癥布局很多，包括流感、RSV、CMV、HPV等，但實際推進臨床的品種仍然較少。抗腫瘤領(lǐng)域mRNA產(chǎn)品適應(yīng)癥分布相對均衡，推進至臨床的品種里，整體來看，腫瘤領(lǐng)域布局適應(yīng)癥較多，涵蓋了實體瘤和非實體瘤。其中占比前三適應(yīng)癥為黑色素瘤（24%）、前列腺癌（16.5%）和腦癌（13%），其中黑色素瘤臨床進展較快，處于臨床二期，分別為來自BioNTech的BNT122和Moderna的mRNA-4157。臨床試驗的主要推進者仍是國外三巨頭。

其他領(lǐng)域大部分為罕見病的蛋白替代療法，但這類疾病的研發(fā)管線多處于臨床前。另外按臨床進度來看，Moderna和AstraZeneca合作推進的編碼VEGF-A產(chǎn)品AZD8601用于治療心衰，目前處于臨床二期。

三、mRNA企業(yè)分析

1、企業(yè)管線對比

BioNTech

BioNTech于2008年成立于德國，未來的發(fā)展戰(zhàn)略是成為全球領(lǐng)先的癌癥個性化醫(yī)療生物技術(shù)公司。BioNTech目前mRNA產(chǎn)品管線超過20個，其中布局了13種抗腫瘤相關(guān)產(chǎn)品，已有11種進入了臨床階段。BioNTech是國際上為數(shù)不多在抗腫瘤領(lǐng)域布局了更高管線占比的mRNA技術(shù)企業(yè)。

BioNTech針對腫瘤公共抗原和個性化新抗原分別建立起了FixVac和iNeST兩種技術(shù)平臺，兩種平臺下均有產(chǎn)品推進至臨床階段，分別是BNT111和BNT122（與基因泰克合作）。此外，BioNTech還與賽諾菲合作開發(fā)編碼免疫調(diào)節(jié)因子的mRNA瘤內(nèi)注射產(chǎn)品（BNT131）。

Moderna

Moderna于2010年成立于美國，致力于發(fā)展以mRNA技術(shù)為基礎(chǔ)的創(chuàng)新療法。根據(jù)Moderna官網(wǎng)，其基于mRNA技術(shù)的產(chǎn)品管線多達40余條，其中病毒感染性疾病有近30種，心衰、囊性纖維化、其他罕見病等有10余種，而抗腫瘤相關(guān)產(chǎn)品僅5種。

CureVac

CureVac于2000年在德國成立，在mRNA技術(shù)領(lǐng)域深耕20余年，專注于預(yù)防疫苗、腫瘤療法和罕見病等的開發(fā)，并與葛蘭素史克、勃林格殷格翰、CEPI、CRISPR Therapeutics等合作。

盡管CureVac管線數(shù)量不及另外兩家巨頭，但其擁有的基于聚合物的遞送系統(tǒng)，采用專有PEG化聚合物系統(tǒng)CVCM載體分子能將候選藥物遞送至眼部和肺部等器官。基于此，CureVac的管線布局差異化主要體現(xiàn)在眼科和呼吸道疾病上。

艾博生物

艾博生物于2019年在蘇州成立，是一家致力于核酸新藥開發(fā)的中外合資企業(yè)，目前聚焦于傳染病預(yù)防和腫瘤領(lǐng)域的核酸藥物研發(fā)。艾博生物與沃森生物共同研發(fā)的新冠mRNA疫苗（ARCoV）是實現(xiàn)中國mRNA疫苗“零”突破的代表性產(chǎn)品，同時也是國內(nèi)所有mRNA疫苗研發(fā)最為領(lǐng)先的產(chǎn)品，目前正處于臨床三期。另外，艾博生物也建立了豐富的研發(fā)管線，除預(yù)防性疫苗外，還有通用型、PCV及細(xì)胞因子等抗腫瘤產(chǎn)品，以及蛋白功能缺失相關(guān)疾病。

斯微生物

斯微生物在2016年成立于上海，作為國內(nèi)另一代表性的RNA技術(shù)企業(yè)，致力于打造成中國領(lǐng)先的mRNA藥物平臺和產(chǎn)品管線。斯微生物的管線聚焦于預(yù)防性疫苗和抗腫瘤領(lǐng)域，根據(jù)官網(wǎng)管線和臨床申報數(shù)據(jù)，斯微生物目前有一款新冠疫苗產(chǎn)品處于臨床二期，一款PCV產(chǎn)品處于臨床一期，其余管線品種均在臨床前研發(fā)階段。

新合生物

新合生物于2017年在深圳成立，致力于成為領(lǐng)先的RNA創(chuàng)新藥企業(yè)。與國內(nèi)其他mRNA技術(shù)企業(yè)優(yōu)先布局傳染性疾病疫苗的策略不同，新合生物依托于自有的AI生信技術(shù)、多組學(xué)大數(shù)據(jù)收集平臺及多重生物組學(xué)數(shù)據(jù)庫，在國內(nèi)優(yōu)先布局腫瘤疫苗、腫瘤微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)劑，推進PCV產(chǎn)品至臨床階段，處于國內(nèi)領(lǐng)先水平。根據(jù)新合生物披露信息，其PCV產(chǎn)品主要關(guān)注點在于國內(nèi)高發(fā)、極具亞洲特色的癌種，在中晚期腫瘤患者中已表現(xiàn)出良好的安全性和有效性。

目前，新合生物的腫瘤新抗原疫苗已在協(xié)和醫(yī)院、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、中國人民解放軍總醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院等多家醫(yī)院開展臨床研究。除腫瘤疫苗外，新合生物在研的腫瘤微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)劑正處于不斷優(yōu)化中，作為抗腫瘤領(lǐng)域的另一關(guān)鍵產(chǎn)品類型有望在臨床上提升腫瘤免疫治療效果、降低腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險，改善患者治療及預(yù)后。

其他國內(nèi)RNA技術(shù)企業(yè)

嘉晨西海于2019年在杭州成立，致力于開發(fā)基于mRNA平臺的創(chuàng)新型藥物。嘉晨西海的管線包括腫瘤免疫治療、傳染病疫苗、治療性mRNA和醫(yī)美方向，其中一款自擴增mRNA編碼的人白介素12（hIL-12）產(chǎn)品JCXH-211獲得了美國FDA的IND批件，用于治療晚期實體瘤。

麗凡達生物于2019年在珠海成立，是一家聚焦傳染病疫苗、腫瘤、罕見病及其他蛋白缺陷類疾病的mRNA藥物和mRNA美容抗衰等創(chuàng)新型產(chǎn)品研發(fā)的企業(yè)，目前僅公布傳染病預(yù)防方面的管線，研發(fā)最快的為新冠疫苗目前處于臨床一期。艾美疫苗于2021年完成其收購實現(xiàn)控股。

藍(lán)鵲生物于2019年在上海成立，專注于mRNA藥物創(chuàng)新研究，還可為mRNA研發(fā)和生產(chǎn)提供CRO和CDMO服務(wù)。目前藍(lán)鵲生物與外部合作的產(chǎn)品管線主要集中在傳染病預(yù)防領(lǐng)域，包括新冠疫苗、RSV疫苗和流感疫苗，均處于臨床前階段。

深信生物于2019年在深圳成立，是一家基于mRNA和LNP遞送技術(shù)的平臺型公司，目前深信生物暫未公布其具體管線，據(jù)了解，其針對罕見病、腫瘤治療性疫苗、腫瘤免疫治療增強劑、感染性疾病預(yù)防疫苗四大方向構(gòu)建了研發(fā)管線，是國內(nèi)極少數(shù)在罕見病領(lǐng)域布局mRNA技術(shù)產(chǎn)品的企業(yè)之一。

圓因生物于2021年在北京成立，是國內(nèi)少數(shù)專注環(huán)狀RNA（circRNA）技術(shù)在新藥和創(chuàng)新療法應(yīng)用的企業(yè)。根據(jù)公開報道，圓因生物在動物實驗中驗證了circRNA新冠疫苗的保護效力。盡管circRNA的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化不及傳統(tǒng)mRNA技術(shù)成熟，但隨著技術(shù)突破和科學(xué)應(yīng)用轉(zhuǎn)化，未來或許能在傳染病預(yù)防、抗腫瘤和罕見病方面發(fā)揮突出作用。

2、核心技術(shù)平臺對比

相較于傳統(tǒng)疫苗，不斷涌現(xiàn)的創(chuàng)新技術(shù)驅(qū)動著mRNA疫苗快速發(fā)展。各企業(yè)積極打造技術(shù)壁壘，主要集中在RNA設(shè)計、遞送系統(tǒng)和靶點篩選方面，所采用的具體技術(shù)對于ｍRNA分子的穩(wěn)定性、表達效率、安全性、靶向性和代謝特征均有著重要的影響。技術(shù)上的差異直接影響成功率，將成為企業(yè)的分水嶺。因此一個先進的mRNA技術(shù)平臺對于領(lǐng)軍企業(yè)而言，是穩(wěn)中求勝的倚仗，而對于年輕企業(yè)，則是彎道超車的法寶。

實際上愈加先進的計算機技術(shù)能不斷強化資源整合能力，同時進一步解放大量人力，AI平臺近年來也已成為藥物研發(fā)領(lǐng)域的兵家必爭之地，同樣也給RNA技術(shù)企業(yè)帶來了新的養(yǎng)分和靈感，在算法的驅(qū)動下，mRNA技術(shù)開發(fā)效率得到了顯著提升。尤其是在極為復(fù)雜的腫瘤免疫領(lǐng)域，不斷演進的先進算法在新抗原篩選、抗原序列設(shè)計等方面發(fā)揮了巨大作用，使治療性腫瘤疫苗的研發(fā)得以快速發(fā)展。

BioNTech

BioNTech在抗腫瘤領(lǐng)域的技術(shù)平臺主要為五種（表2），F(xiàn)ixVac通過已知的多種公共抗原設(shè)計優(yōu)化后的未修飾mRNA（uRNA），通過其自主研發(fā)的RNA-LPX遞送系統(tǒng)增強抗原的免疫原性，目前已有三款FixVac產(chǎn)品進入臨床階段，分別是BNT111（轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，臨床一期），BNT113（HPV陽性頭頸癌，臨床一期）和BNT114（三陰乳腺癌，臨床一期）。通過iNeST平臺，BioNTech設(shè)計出編碼超20余種的患者特異性抗原uRNA，但BioNTech并未透露通過何種方式來獲取、設(shè)計和優(yōu)化新抗原的mRNA序列。目前iNeST的平臺的候選產(chǎn)品BNT122正在進行兩項臨床研究，分別是聯(lián)合pembrolizumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（臨床二期），和多種實體瘤的單一療法（Ia期）/聯(lián)合atezolizumab療法（Ib）。

Moderna

Moderna構(gòu)建了mRNA分子設(shè)計、遞送系統(tǒng)構(gòu)建至藥物生產(chǎn)制造的一體化技術(shù)平臺。其中mRNA DESIGN STUDIO是基于云計算和容量的先進工具，利用算法為mRNA設(shè)計賦能，該平臺能通過靶蛋白反向模擬mRNA序列并自動優(yōu)化，同時還能根據(jù)已積累的大量數(shù)據(jù)和科學(xué)家手動調(diào)試，不斷為算法進行優(yōu)化升級。同時，mRNA DESIGN STUDIO還與Moderna的自動化平臺集成，能大大提高mRNA的生產(chǎn)配置效率。

新合生物

新合生物獨有的NeoCura AI ALPINE系統(tǒng)已將新抗原預(yù)測準(zhǔn)確率提升至74%，比TESLA數(shù)據(jù)集的公開數(shù)據(jù)高出30%以上。對于公共抗原疫苗，新合生物廣泛收集亞洲高頻癌種數(shù)據(jù)，遠(yuǎn)超美國NCBI（美國國立生物技術(shù)信息中心）所對應(yīng)癌種的數(shù)據(jù)總量。新合生物的AI生信團隊構(gòu)建的MATHLA預(yù)測模型對于HLA等位基因結(jié)合多肽譜的預(yù)測精度和覆蓋度效果顯著優(yōu)于業(yè)界通用的模型，尤其是在12至15個氨基酸范圍內(nèi)的長配體的預(yù)測準(zhǔn)確性方面，顯著優(yōu)于現(xiàn)有工具，這將為新合生物在T細(xì)胞免疫治療疫苗方面奠定領(lǐng)先地位。

此外，新合生物還整合多組學(xué)大數(shù)據(jù)采集分析平臺、AI生信靶點挖掘平臺、全自動藥物設(shè)計平臺、RNA 藥物平臺、藥物篩選驗證平臺等五大科學(xué)平臺，從最早期的核酸修飾，到序列優(yōu)化，再到不同載體、以及遞送系統(tǒng)的優(yōu)化等，深入各個研發(fā)環(huán)節(jié)助力現(xiàn)有管線的研發(fā)進程及支持后續(xù)管線開發(fā)的延展性。

劑泰醫(yī)藥

劑泰醫(yī)藥成立于2020年，早期由晶泰科技孵化，其核心技術(shù)平臺結(jié)合了最先進的AI數(shù)據(jù)驅(qū)動算法、機制驅(qū)動的量子力學(xué)和分子動力學(xué)模擬、高通量制劑平臺，以計算活性藥物成分的性質(zhì)，闡明活性成分與靶標(biāo)以及活性成分與輔料的相互作用，預(yù)測在特定微環(huán)境下的小分子和核酸治療的理化和生物特性，在數(shù)萬級數(shù)據(jù)空間內(nèi)篩選最優(yōu)處方。

劑泰醫(yī)藥在2022年5月宣布加入羅氏中國加速器（Roche Accelerator），成為第一個專注于AI的羅氏加速器企業(yè)成員。據(jù)公開報道，劑泰醫(yī)藥的自主知識產(chǎn)權(quán)的LNP核酸遞送系統(tǒng)的表達效率超過行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，mRNA序列設(shè)計和遞送系統(tǒng)一體化開發(fā)能力具備發(fā)展?jié)摿Α?

艾博生物

艾博生物技術(shù)優(yōu)勢在于領(lǐng)先的加帽工藝和納米脂質(zhì)球遞送系統(tǒng)，前者保證了mRNA分子穩(wěn)定性和安全性，后者擁有艾博生物特有的專利pH敏感性脂類，在降低毒性同時強化mRNA的表達，其精準(zhǔn)封包技術(shù)能使封包率達到90%以上并在提高mRNA表達同時降低毒性。此外，艾博生物還具備可放大的工業(yè)化生產(chǎn)能力，能保證臨床一期至三期需求，滿足GMP相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

斯微生物

斯微生物擁有國際先進的遞送平臺和工業(yè)化mRNA合成平臺，獨特的LPP（Lipopolyplex）載體是一種以聚合物包載mRNA形成內(nèi)核、磷脂包裹形成外層的雙層結(jié)構(gòu)，比LNP具有更優(yōu)的包載和mRNA保護效果，且由于LPP具有和病毒類似的結(jié)構(gòu)，因此更容易被免疫系統(tǒng)識別從而更好地激活T細(xì)胞免疫反應(yīng)。此外，LPP遞送技術(shù)還能夠規(guī)避掉部分LNP專利問題，免除了潛在的專利糾紛。另外百度研究院也與之達成AI技術(shù)方面的合作，旨在提升mRNA平臺技術(shù)的競爭力。

藍(lán)鵲生物

藍(lán)鵲生物能夠自主生產(chǎn)核心原料，采用技術(shù)難度較高的mRNA VLP路線（介于病毒載體與非病毒載體之間的virus-like particle），其“一步式”的mRNA藥物開發(fā)“RNApeutics”平臺包括4大模塊：RNAce（mRNA序列優(yōu)化平臺）、RNAGo（mRNA遞送平臺）、RNArm（mRNA工藝優(yōu)化平臺）、RNAmed（mRNA藥學(xué)平臺），覆蓋mRNA從設(shè)計到成藥的各個階段。自主研發(fā)了第三代Cap1化學(xué)加帽技術(shù)，可快速穩(wěn)定地合成攜帶5’-Cap1帽子的成熟mRNA，純度高達99%以上。并且打造了從設(shè)計到樣品制備的“60天快速應(yīng)急響應(yīng)系統(tǒng)”。

深信生物

深信生物創(chuàng)始人曾在核酸藥物遞送領(lǐng)域深耕十?dāng)?shù)年，自主設(shè)計開發(fā)的mRNA合成技術(shù)平臺通過編碼區(qū)域的密碼子優(yōu)化以及特有的UTR設(shè)計可增強mRNA穩(wěn)定性和表達效率。同時自主搭建了LNP技術(shù)平臺，在面對不同應(yīng)用場景時，分析優(yōu)化合成的LNP結(jié)構(gòu)和活性數(shù)據(jù)，以高通量篩選模擬還原核酸藥物的遞送及治療效果，篩選出能夠滿足特定需要的best-in-class的LNP結(jié)構(gòu)。據(jù)動脈網(wǎng)報道，深信生物已構(gòu)建了包含近5000個LNP的資源庫，用于篩選適用于不同治療場景的LNP載體。

四、賽道活躍度

1、企業(yè)合作活躍度

2021年，輝瑞與BioNTech聯(lián)合推出的mRNA新冠疫苗銷售額高達367.8億美元，占據(jù)輝瑞總營收的45%。嘗到甜頭的輝瑞自然要進一步挖掘mRNA技術(shù)和市場，在JP Morgan醫(yī)療保健會議中，輝瑞宣布了一系列布局mRNA技術(shù)的舉措以鞏固其在mRNA技術(shù)產(chǎn)品中的先頭地位。賽諾菲更是出手頻繁，豪擲數(shù)十億建樓、收購，重金押注mRNA技術(shù)產(chǎn)品的開發(fā)。老牌疫苗大廠葛蘭素史克（GSK）也和CureVac合作開發(fā)新冠病毒疫苗和流感疫苗，根據(jù)CureVac官網(wǎng)管線，最高研發(fā)狀態(tài)暫處于臨床一期。

mRNA老牌“三巨頭”除了自身擁有豐富的mRNA產(chǎn)品管線外，還與多方力量合作，包括MNC、Biotech等，其中Moderna的合作范圍最為廣泛，還與多種國際組織、聯(lián)盟等共同合作應(yīng)對傳染病的預(yù)防（見表4）。整體而言，這些mRNA技術(shù)產(chǎn)品除新冠病毒疫苗外，多處于臨床早期階段，但值得注意的是，抗腫瘤mRNA技術(shù)產(chǎn)品占據(jù)了相當(dāng)?shù)谋壤?，更加說明這種潛在療法是值得關(guān)注的。

國內(nèi)的上市藥企也有不少與mRNA技術(shù)企業(yè)合作的例子，合作對象不限于國內(nèi)企業(yè)，還包括了不少國外的新興mRNA技術(shù)企業(yè)。

2、資本活躍度

根據(jù)動脈橙報道分析，在2014至2021年的8年時間里，全球范圍內(nèi)mRNA領(lǐng)域一級市場融資交易有121筆，累計融資額約62.12億美元。全球范圍來看，除三大牌mRNA企業(yè)已上市外，大多數(shù)mRNA企業(yè)處于A輪或更早融資階段。

國內(nèi)而言，資本市場對 mRNA技術(shù)關(guān)注度在近5年來迅猛增長，從2017年僅1.4億美元總額度，到2021年翻了近十倍，高達13.5億美元，占據(jù)全球融資額的近9成，可見國內(nèi)mRNA技術(shù)在近年來備受資本青睞，新冠病毒mRNA疫苗大范圍應(yīng)用不僅給了風(fēng)險人群相當(dāng)?shù)谋Ｗo作用，同時也給投資者們注入了一劑壯膽藥，讓更多的資本決心流向那些富有前景的核酸相關(guān)技術(shù)企業(yè)。

根據(jù)《2021年度中國生物醫(yī)藥投融資藍(lán)皮書》（以下簡稱藍(lán)皮書），2021年中國已披露的總?cè)谫Y額約1187.2億元人民幣，艾博生物、斯微生物、新合生物、深信生物等自2020年以來均獲得了2次或2次以上高額投/融資。

另外，還有針對環(huán)狀mRNA技術(shù)的初創(chuàng)企業(yè)也在短期內(nèi)斬獲了超過億元人民幣的融資額度。由此可見，資本市場對mRNA技術(shù)，尤其是對采用新技術(shù)、新概念，并建立有抗腫瘤管線的mRNA技術(shù)企業(yè)有著空前的支持并報以較大期望。

五、結(jié)語

盡管mRNA設(shè)計和遞送系統(tǒng)兩種核心技術(shù)對于mRNA技術(shù)企業(yè)來說至關(guān)重要，但如今研發(fā)平臺AI技術(shù)更是成為企業(yè)強大乃至不可或缺的壁壘。我們期待有更多創(chuàng)新藥企業(yè)，能把跨行業(yè)、跨領(lǐng)域的力量凝聚為一，披荊斬棘，為中國乃至全球帶來創(chuàng)新活力。

參考資料

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[7] Evolution of the market for mRNA technology. Nat Rev Drug Discov. 2021,20(10):735-736.

[8] 新冠、腫瘤mRNA管線占比過半，環(huán)狀RNA成臨床潛力股，全球mRNA療法價值趨勢報告2021: https://mp.weixin.qq.com/s/gRwErvzjeA4nnvUJhmuYlQ

[9] mRNA vaccines manufacturing: Challenges and bottlenecks. Vaccine. 2021,39(16):2190-2200.

文章來源：藥渡

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