關(guān)于前列腺癌，每個男性都是潛在的危險人群，前列腺癌發(fā)病率居全球男性惡性腫瘤第二位，連股神巴菲特也難逃前列腺癌的魔爪。美國前列腺癌的發(fā)病率已超過肺癌，成為危害男性健康最嚴重的惡性腫瘤。中國前列腺癌的發(fā)病率低于西方國家，但近年來一直呈上升趨勢。 本期內(nèi)容，我們就來聊一聊關(guān)于前列腺癌的流行病學(xué)以及國內(nèi)外前列腺癌治療用藥的推薦指南。全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，近幾年男性前列腺癌發(fā)病率顯著提升，對于東亞發(fā)達經(jīng)濟體，中國仍有大量未診斷篩查的Pca（前列腺癌）患者。 根據(jù)CA cancer J clin最新發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，2022年美國有191萬例新發(fā)癌癥病例和61萬例癌癥死亡病例。對于男性，前列腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌（CRC）占男性新發(fā)的48%，僅前列腺癌就占新發(fā)的27%，前列腺癌目前已經(jīng)是男性新發(fā)及死亡最高的瘤種之一。 圖片來源：藥融云《前列腺癌領(lǐng)域藥物市場及靶點分析報告》

分地區(qū)看，前列腺癌發(fā)病率與人類發(fā)展指數(shù)（HDI）和經(jīng)濟水平呈現(xiàn)正相關(guān)。在東亞，韓國、日本的發(fā)病率高于中國，但同時發(fā)病率也與前列腺癌的診斷篩查水平相關(guān)，中國仍有大量未診斷患者。

1.中國腫瘤患者逐年增加

2015至2020年，中國腫瘤患者人數(shù)增加，其中前列腺癌新發(fā)病例增長60%，死亡病例增長89%，是增加最快的瘤種之一。 根據(jù)中國國家癌癥中心（癌癥篩查辦公室）最新發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示， 2020年預(yù)計中國新增腫瘤患者約456.9萬，其中男性247.6萬，女性209.3萬。同時，腫瘤死亡患者約300.3萬，其中男性182.0萬，女性118.3萬。 2015VS2020年中國多發(fā)瘤種的新增病例預(yù)測（萬人） 圖片來源：藥融云《前列腺癌領(lǐng)域藥物市場及靶點分析報告》 按瘤種預(yù)計，在中國前列腺癌預(yù)測2020年新發(fā)11.5萬例，死亡5.1萬。相較于2015年的數(shù)據(jù)，年復(fù)合增長率達到9.8%，中國前列腺癌的發(fā)病率及死亡率都大幅提升，也是未來亟需重視及投入的大瘤種。 2015VS2020年中國多發(fā)瘤種的死亡病例預(yù)測（萬人） 圖片來源：藥融云《前列腺癌領(lǐng)域藥物市場及靶點分析報告》

目前，盡管我國前列腺癌的發(fā)病率低于歐美，但是近10年來，由于社會老齡化、人口城市化、膳食結(jié)構(gòu)西方化及血清前列腺特異性抗原（PSA）篩查的逐步推廣，其發(fā)病率快速增長，正日益成為嚴重威脅我國男性健康的疾病，故而，相關(guān)藥物研發(fā)和上市，亦迫在眉睫。

2.內(nèi)分泌療法是前列腺癌的重要治療手段

前列腺癌發(fā)病機理復(fù)雜，是一種多階段進行性疾病，絕大多數(shù)CRPC均會發(fā)展成mCRPC，AR過表達與疾病進展密切相關(guān)。 前列腺癌根據(jù)進展情況，可以分為以下幾種類型：

• 1.局限性前列腺癌
• 2.治愈性治療后復(fù)發(fā)前列腺癌
• 3.轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）
• 4.非轉(zhuǎn)移去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）
• 5.轉(zhuǎn)移去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）

前列腺癌是多階段進行性疾病，其多個演變階段具有不同的分子特征、藥物反應(yīng)和耐藥機制。在過去10年的研究發(fā)現(xiàn)認為，下丘腦-垂體-睪丸軸調(diào)節(jié)的AR信號是去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的主要驅(qū)動因素。前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展均受到雄激素受體（AR）的驅(qū)動，因此內(nèi)分泌療法是前列腺癌的重要治療手段。 雄激素的體內(nèi)分泌主要受下丘腦—垂體—性腺通路和下丘腦—垂體—腎上腺通路調(diào)控，在兩條通路調(diào)控下，在腎上腺和睪丸中，由17α-羥化酶/C17,20-裂合酶（CYP17）以及其他酶作用下生成睪酮和脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）， DHEA及其硫酸鹽在外圍組織中經(jīng)羥化類固醇脫氫酶（3βHSD、17βHSD 等）連續(xù)催化下生成睪酮。 圖片來源：藥融云《前列腺癌領(lǐng)域藥物市場及靶點分析報告》 隨后，5α-還原酶將產(chǎn)生的睪酮催化還原成二氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT）。DHT與雄激素受體（androgen receptor，AR）結(jié)合，誘導(dǎo) AR N-C相互作用并形成二聚體，AR 二聚后轉(zhuǎn)入細胞核與靶基因結(jié)合，調(diào)控一系列轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，促進前列腺癌細胞生長增殖。 經(jīng)局部治療后復(fù)發(fā)或向遠處擴散的前列腺癌患者通常對雄激素阻斷治療（ADT）有反應(yīng)；然而，盡管接受了ADT，該等患者中大多數(shù)最終病情仍會惡化，并且在接受ADT后的中位數(shù)18 至24個月內(nèi)發(fā)展為CRPC。絕大多數(shù)CRPC均會發(fā)展成mCRPC（轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌）。

圖片來源：藥融云《前列腺癌領(lǐng)域藥物市場及靶點分析報告》

3.前列腺癌臨床進展過程

絕大多數(shù)晚期前列腺癌患者進展為mCRPC， 治療選擇仍然有限。 幾乎所有晚期前列腺癌患者在接受內(nèi)分泌治療后都會進展為CRPC，當CRPC進展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）時，90%的患者會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，其5年生存率僅為3%。骨轉(zhuǎn)移不僅在早期即可導(dǎo)致疼痛并持續(xù)加重，嚴重影響mCRPC患者的生存質(zhì)量，還可導(dǎo)致病理性骨折、脊髓壓迫等骨相關(guān)事件（SSE）縮短患者的總生存期。 圖片來源：藥融云《前列腺癌領(lǐng)域藥物市場及靶點分析報告》

非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）作為前列腺癌發(fā)展過程中的獨立階段，其年進展風(fēng)險為34%，年死亡風(fēng)險為16%，是僅次于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的高危階段，一旦進展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），患者的死亡風(fēng)險將驟增至56%，生存期顯著縮短。

4.前列腺癌治療常用藥物及治療管理

前列腺切除術(shù)后復(fù)發(fā)的男性，采用雄激素剝奪療法（ADT）治療局部復(fù)發(fā)，或ADT聯(lián)合化療及新型雄激素信號靶向藥物治療全身復(fù)發(fā)。 前列腺癌常用治療選擇 圖片來源：藥融云《前列腺癌領(lǐng)域藥物市場及靶點分析報告》 前列腺癌根據(jù)進展情況，可以分為以下幾種類型：局限性前列腺癌、治愈性前列腺癌、轉(zhuǎn)移去勢抵抗性前列腺癌。按照疾病進展主要分為初級治療、輔助治療、轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌的治療和去勢抵抗性前列腺癌的治療。 前列腺癌的治療管理 圖片來源：藥融云《前列腺癌領(lǐng)域藥物市場及靶點分析報告》 目前CRPC患者的治療方案有限，常見療法包括化療、內(nèi)分泌療法及靶向治療，目前療法只能將病情推遲數(shù)月，而不能防止疾病的進展。 前列腺癌藥物及其作用機理 圖片來源：藥融云《前列腺癌領(lǐng)域藥物市場及靶點分析報告》 值得一提的是，阿比特龍作為前列腺癌一線用藥，全球市場高達35億美元。阿比特龍的原研企業(yè)為美國強生，2011年4月28日獲得美國FDA批準，在2018年更是創(chuàng)下35億美元的全球銷售峰值。 2015年5月阿比特龍在我國獲準注冊，2017年7月原研阿比特龍降價52.9%進入醫(yī)保目錄，納入醫(yī)保后放量明顯，據(jù)藥融云全國醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)顯示，2018年銷售額達到5.78億元，同比增長近6倍。 阿比特龍不同年份全國醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)

圖片來源：藥融云全國醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)庫

資料來源： [1]Rebecca L. Siegel[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2022. [2]Richard J. Rebello [J]. Nature review, 2021. [3] Lancet Global Health, 2018, 6(5):e555 [4] Changing profiles of cancer burden worldwide and in China: a secondary analysis of the global cancer statistics 2020[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志：英文版, 2021, 134(7):9 [5] Liu H H [J]. Biomedicine, 2014, 4(1):2.

[6] Richard J. Rebello [J]. Nature review, 2021

[7] 藥融云數(shù)據(jù)庫 | https://www.pharnexcloud.com/?zmt-jkj

結(jié)語： 前列腺癌目前已經(jīng)是男性新發(fā)及死亡最高的瘤種之一，發(fā)病機理復(fù)雜，是一種多階段進行性疾病。中國前列腺癌五年生存率66.4%，是中國預(yù)后較好的腫瘤，卻遠低于美國前列腺癌 98.2%的五年生存率。前列腺癌是男性健康的殺手，高危人群要做好相關(guān)的預(yù)防工作，才能讓自己免受前列腺癌的侵襲。 下一期，我們將繼續(xù)分析國內(nèi)外前列腺癌領(lǐng)域用藥市場的差異以及前列腺癌未來在研產(chǎn)品及靶點。

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