撰文：重慶醫科大學 Krystal

專家審核：江蘇大學附屬醫院 李晶 教授

免疫衰老是一種不可避免的現象，它涉及免疫系統隨著年齡的增長而發生的重塑。65歲以上的個體感染、癌癥發病率更高、疾病死亡率增加，并且疫苗效力降低。目前，尚無有效的治療措施可用于改善免疫衰老。

日前，發表在《International journal of molecular sciences》上的一篇綜述^[1]， 總結了間充質干細胞療法對抗免疫衰老的潛力。間充質干細胞療法是一種有希望的方式來恢復老化的免疫系統，間充質干細胞可以安全地減少炎癥標志物，恢復 T 細胞庫，改善炎癥性疾病的組織病理學。

隨著年齡的增長，間充質干細胞 (MSCs) 的衰老被認為是免疫力下降的原因之一。因此，研究認為，間充質干細胞的離體擴增和優化注射劑量對于維持和增強間充質干細胞在體內的作用是必要的。

01 全球老齡化加速，免疫衰老受關注

據聯合國推測，2019年至2050年，65歲及以上的人口數量將翻一番。當下，全球人口老齡化正在加速，與年齡相關的疾病也變得越來越普遍。其中，衰老也包括了免疫系統的退化，稱為免疫衰老。

由于免疫力退化，老年人群更容易受到嚴重的感染，與年輕患者相比，65-74歲的老年人感染社區獲得性肺炎的風險增加了21%，菌血癥和敗血癥在老年人中也更為普遍。其次，作為衰老的直接結果，免疫系統處于持續的亞臨床炎癥狀態，這種狀態可進一步加劇多種疾病，包括心血管疾病（心肌梗塞、高血壓、動脈粥樣硬化）、認知障礙（阿爾茨海默病、帕金森病）、類風濕關節炎和代謝疾病（II型糖尿病）等。

02 間充質干細胞對免疫系統的作用機制

目前，有一些措施可以延緩衰弱的發作并改善與年齡相關的疾病的發病率，但仍沒有針對免疫衰老的明確治療方案。

大量的體內和體外研究證明，間充質干細胞具有低免疫原性、優異的免疫調節功能、歸巢能力，以及通過多能分化和旁分泌來再生受損組織。間充質干細胞是多能祖細胞，可從骨髓、脂肪組織、牙齒組織、皮膚和圍產期組織（臍帶和胎盤）中分離。間充質干細胞可以分化為脂肪細胞、成骨細胞和軟骨細胞。

盡管間充質干細胞不分化為免疫細胞，但間充質干細胞為造血干細胞 (HSCs) 分化為骨髓和淋巴樣細胞（本質上是免疫細胞）提供了支持性的微環境。這種特殊的環境通過控制造血干細胞的增殖和凋亡活動來維持造血干細胞的壽命，從而發揮重要的作用。

表1來自文獻[1]：顯示與炎癥性疾病和衰老相關的潛在“炎癥標志物”，這些可用于驗證間充質干細胞治療的功效

一些證據表明，間充質干細胞對免疫系統的改善作用不是通過直接植入和細胞替代，而是通過旁分泌方式和直接的細胞間接觸^[2-3]。間充質干細胞分泌可溶性旁分泌因子，其中IL-10是一種抗炎和免疫調節細胞因子，IL-6 和 IL-8與間充質干細胞組織修復潛力有關，TGF-β能夠促進CD8+ T 細胞和Treg細胞的發育，同時抑制Th1。此外，間充質干細胞還表達FasL和PD-L1 以進行接觸依賴性抑制以誘導 T 細胞凋亡。

03 未來臨床發展的思考要點

關于間充質干細胞療法在老化的免疫系統領域的臨床應用，未來臨床發展仍然需要考慮諸多因素。在未來的臨床應用與轉化上，干細胞療法需要注射大量細胞，因此首先需要考慮的是臨床副作用等風險因素。不過，有研究認為從間充質干細胞中提取的外泌體可以通過減少NK 細胞數量和TNF-α 轉錄來規避副反應，并仍然發揮免疫調節功能^[3]。

表2（來自文獻[1]）：2017-2021年間充質干細胞對免疫系統影響的臨床研究總結。

此外，用于移植的間充質干細胞的最佳劑量仍然需要進一步探討。盡管研究報告指出使用高達 12 億個細胞的劑量是安全的，然而，較高的劑量并不表示較高的治療效果，因為一些研究報告了較低劑量組得到了更好的臨床結果。因此，未來對有效改善免疫系統衰老的間充質干細胞的最小有效劑量需要更多的研究。

表3（來自文獻[1]）：總結了在病理疾病模型中報告 MSC 移植對免疫系統影響的體內數據。

目前，有關間充質干細胞對免疫系統影響的數據主要來自動物研究。此外，在不同的動物模型和實驗條件下觀察到的結果也存在差異。因此未來仍然需要開展更多的研究來探討間充質干細胞對免疫細胞的影響。隨著臨床研究結果的不斷輸出，相信未來間充質干細胞在逆轉免疫系統老化領域將能發揮更大的臨床作用。

參考文獻：

[1] Yeo, G., Ng, M. H., Nordin, F. B., & Law, J. X. (2021). Potential of Mesenchymal Stem Cells in the Rejuvenation of the Aging Immune System. International journal of molecular sciences, 22(11), 5749. https://doi.org/10.3390/ijms22115749

[2] Mushahary, D., Spittler, A., Kasper, C., Weber, V., & Charwat, V. (2018). Isolation, cultivation, and characterization of human mesenchymal stem cells. Cytometry. Part A : the journal of the International Society for Analytical Cytology, 93(1), 19–31. https://doi.org/10.1002/cyto.a.23242

[3] Rojas, M., Xu, J., Woods, C. R., Mora, A. L., Spears, W., Roman, J., & Brigham, K. L. (2005). Bone marrow-derived mesenchymal stem cells in repair of the injured lung. American journal of respiratory cell and molecular biology, 33(2), 145–152. https://doi.org/10.1165/rcmb.2004-0330OC

[4] Koch, M., Lemke, A., & Lange, C. (2015). Extracellular Vesicles from MSC Modulate the Immune Response to Renal Allografts in a MHC Disparate Rat Model. Stem cells international, 2015, 486141. https://doi.org/10.1155/2015/486141

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