作者：白露

從帕金森病（PD）到阿爾茨海默癥（AD），人類對于神經退行性疾病的認知仍然十分有限；從遺傳到發育，在生命這本“教科書”中，還有太多現象無法解釋。也許，生物分子凝聚體這個勢頭正勁的新方向，能讓我們獲得一個嶄新的視角。

在細胞中，除了線粒體、內質網等經典的有膜細胞器外，還存在著多種無膜細胞器，它們通過液-液相分離（liquid-liquid phase separation, LLPS）形成，在細胞內廣泛存在，可以將蛋白質、RNA和其他大分子聚集在一起，并隔離無關的分子，加速化學反應的發生。這些沒有脂膜包被的一類特殊結構也被稱為生物分子凝聚體。

近期，加州大學圣巴巴拉分校神經學家Kenneth Kosik實驗室的研究人員發現了一種新的生物分子凝聚體——Bcl2相關的athanogene 2 (BAG2) 凝聚體，對其優化可能有助于治療由錯誤折疊蛋白質導致的疾病，包括AD、PD及其他神經退行性疾病。相關研究結果于6月2日發表在Nature Communications雜志上。

來源：Nature Communications

生物分子凝聚體通過密度差異與周圍細胞質分離，密度差異可以粗略地比作水中的一滴油。這種LLPS為某些功能和反應創造了一個專門的、相對集中的環境。例如，應激顆粒，一種主要包含 mRNA-蛋白質復合體的生物分子凝聚體，會在細胞處于應激狀態（如熱刺激、高滲透壓、脫水）時誘導形成，其工作是清除細胞質中漂浮的RNA，存儲這些遺傳指令并暫停其翻譯成蛋白質。Kosik解釋說：“如果細胞處于壓力應激之下，停止蛋白質的合成才能真正保存能量以度過壓力應激。”

當然，研究人員表示，這只是其中一部分情況。當面對壓力應激時，細胞中已經存在的蛋白質會發生什么變化？Kosik說：“如果它們處于這些壓力條件下，其中一些蛋白質可能會受損，并可能發生錯誤折疊。例如，tau蛋白的錯誤折疊可能會變得病理化，并轉變為AD特征性神經原纖維纏結。”

進一步研究發現，以其所含的BAG2蛋白命名的細胞器——BAG2凝聚體能夠清除細胞質中的這些有缺陷的蛋白質，并將它們“塞到”位于細胞器中的蛋白酶體（細胞版本的垃圾桶）中 。與應激顆粒和加工小體等熟知的凝聚體不同，BAG2凝聚體缺乏RNA、泛素，并通過20S蛋白酶體以非泛素依賴的方式促進目標蛋白降解。

細胞中隨時都存在許多蛋白酶體，但標記為20S的蛋白酶體是個特殊，因為它可以接受已經有點錯誤折疊的蛋白質，而這些蛋白質無法放入其他細胞垃圾桶中。Kosik解釋道：“存在于許多蛋白酶體上的限制cap，并不存在于BAG2凝聚體中。”

BAG2降解凝聚體示意圖。

BAG2凝聚體是一種獨特的相分離無膜細胞器，由多種形式的應激，尤其是高滲應激誘發，成分包括分子伴侶HSP-70和20S蛋白酶體。這些細胞器保護細胞活性免受應激干擾，并且能夠通過微管直接運輸到目標蛋白，如tau蛋白。

BAG2凝聚體未與自噬標記LAMP-1或p62-SQSTM1共定位。當蛋白酶體受到抑制時，BAG2凝聚體可以通過LAMP-1和p62/SQSTM1 traffic to aggresome樣結構。

LAMP-1信號主要位于缺乏BAG2的區域，p62/SQSTM1抗體標記了靠近BAG2信號的離散區域。這一觀察結果表明，在aggresome樣結構中，目標蛋白可能根據其蛋白質降解機制被分離。（來源：Nature Communications）

雖然BAG2蛋白在這種情況下的作用尚未完全明確，但Kosik猜測它可能在混亂的蛋白質進入20S蛋白酶體之前起到幫助組織這些蛋白的作用。他說：“BAG2被認為是一種輔助伴侶，因為它與分子伴侶一起幫助蛋白質折疊。”

Kosik實驗室已經在之前的一項研究中證明了BAG2在細胞培養物中靶向和清除纏結tau蛋白的能力。“這些BAG2凝聚體實際上可以移動到受損的目標蛋白處并將其吞噬。至少對于tau蛋白是這樣。” Kosik說道。具體而言，BAG2可以在微管上的位點凝聚，在那里它可以以非泛素依賴的方式將tau蛋白靶向蛋白酶體。

最后，研究人員指出，BAG2凝聚體確實是受損tau蛋白的理想場所。如果能弄清楚如何在tau蛋白受損的早期階段將它們送進這種凝聚體中，以便在其惡化之前將其清除，那將是一件意義非凡的事情。這些有希望的結果可能為阻斷AD等神經退行性疾病的發展指出了一條新路。

參考資料：

1# Daniel C. Carrettiero et al, Stress routes clients to the proteasome via a BAG2 ubiquitin-independent degradation condensate. Nature Communications(2022).

2# Scientists discover and characterize a novel membraneless organelle that could play a role in Alzheimer's treatment（來源：Medical press）

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