文|科志康 原創(chuàng)|雙胍

2022年6月14日，Alnylam宣布，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其RNAi藥品AMVUTTRA(vutrisiran)用于治療成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素介導(dǎo)（hATTR）淀粉樣變性的多發(fā)性神經(jīng)病。hATTR淀粉樣變性是一種罕見(jiàn)的、遺傳性的、進(jìn)展迅速的致命疾病，有多發(fā)性神經(jīng)病表現(xiàn)，治療方法很少。AMVUTTRA每三個(gè)月皮下注射一次，Alnylam公司2018年獲批的Patisiran需要每三周皮下注射一次。

Vutrisiran是一種化學(xué)修飾的雙鏈小干擾核糖核酸（siRNA），靶向突變型和野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素（TTR）信使RNA（mRNA），并與含有三個(gè)N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）殘基的配體共價(jià)連接，使siRNA能夠傳遞到肝細(xì)胞，結(jié)構(gòu)式如下所示。Vutrisiran通過(guò)RNA干擾導(dǎo)致突變型和野生型TTR mRNA降解，從而使血清TTR蛋白和組織中TTR蛋白沉積減少。

Alnylam之前獲批上市的4個(gè)RNAi藥品見(jiàn)下表。

HELIOS-A研究的主要終點(diǎn)為改良神經(jīng)病變損害評(píng)分+7（mNIS+7），次要終點(diǎn)包括Norfolk QoL DN、10-MWT和mBMI。18個(gè)月時(shí)的療效結(jié)果與9個(gè)月的數(shù)據(jù)一致，mNIS+7、Norfolk QoL DN、10-MWT和mBMI均取得統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善，并且血清TTR降低與patisiran對(duì)照組相比非劣。FDA對(duì)AMVUTTRA的批準(zhǔn)基于HELIOS-A臨床Ⅲ期研究9個(gè)月的陽(yáng)性結(jié)果，這是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心的臨床Ⅲ期研究，評(píng)估了AMVUTTRA對(duì)hATTR淀粉樣變性伴多發(fā)性神經(jīng)病患者的療效和安全性。164例hATTR淀粉樣變患者按3:1隨機(jī)分為兩組，每三個(gè)月皮下注射25 mg vutrisiran（N=122），或每三周靜脈注射0.3 mg/kg patisiran（N=42）作為參考組，共18個(gè)月。AMVUTTRA的療效通過(guò)比較HELIOS-A中的AMVUTTRA組與patisiran里程碑APOLLO臨床Ⅲ期中的安慰劑組（n=77）進(jìn)行評(píng)估，這是一項(xiàng)針對(duì)可比患者群體的隨機(jī)對(duì)照研究。AMVUTTRA顯著改善了多發(fā)性神經(jīng)病的體征和癥狀，超過(guò)50%的患者疾病表現(xiàn)停止或逆轉(zhuǎn)。

AMVUTTRA在給藥9個(gè)月后表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，沒(méi)有藥物相關(guān)的停藥或死亡。最常見(jiàn)的不良事件（AE）包括關(guān)節(jié)痛（11%）、呼吸困難（7%）和維生素A下降（7%）。有5名患者（4%）報(bào)告了注射部位反應(yīng)（ISR），均為輕度和暫時(shí)性反應(yīng)。

Vutrisiran正在接受歐洲藥品管理局（EMA）、巴西衛(wèi)生監(jiān)管局（ANVISA）和日本藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）的審查。Vutrisiran此前在美國(guó)和歐盟（EU）被授予孤兒藥稱(chēng)號(hào)。HELIOS-A試驗(yàn)正在進(jìn)行的隨機(jī)治療延長(zhǎng)（RTE）期內(nèi)，一年兩次的50mg給藥方案正在評(píng)估中。HELIOS-B 3臨床Ⅲ期評(píng)估Vutrisiran用于治療伴有心肌病的ATTR淀粉樣變患者，包括hATTR和野生型ATTR（wtATTR）淀粉樣變。

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