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6月20日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布《單臂臨床試驗(yàn)用于支持抗腫瘤藥上市申請(qǐng)的適用性技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《技術(shù)指導(dǎo)原則》），向社會(huì)各界征求意見(jiàn)和建議，征求意見(jiàn)時(shí)限為自發(fā)布之日起1個(gè)月。

截圖來(lái)源：CDE官網(wǎng)

根據(jù)CDE的通知，該《技術(shù)指導(dǎo)原則》的起草旨在為了闡明當(dāng)前對(duì)單臂臨床試驗(yàn)用于支持抗腫瘤藥上市申請(qǐng)適用性的科學(xué)認(rèn)識(shí)，以期指導(dǎo)企業(yè)在完成早期研究后，更好地評(píng)估是否適合開(kāi)展單臂臨床試驗(yàn)作為關(guān)鍵臨床研究用以支持后續(xù)的上市申請(qǐng)。以下節(jié)選文中部分要點(diǎn)內(nèi)容與讀者分享。（點(diǎn)擊文末“閱讀原文”可查看征求意見(jiàn)稿全文）

一、背景

單臂試驗(yàn)（singlearmtrial，SAT）是指設(shè)計(jì)為開(kāi)放，不設(shè)立平行對(duì)照組的一種臨床試驗(yàn)。在抗腫瘤治療領(lǐng)域，為了推動(dòng)新藥及早上市，解決患者未滿(mǎn)足的臨床急需性，從上世紀(jì)九十年代初，一些國(guó)家的藥品監(jiān)管部門(mén)就開(kāi)始采用依據(jù)SAT十分顯著的有效性結(jié)果而予以附條件批準(zhǔn)藥物上市的監(jiān)管決策模式。

SAT的研發(fā)策略顯著地縮短了新藥的上市時(shí)間。特別是近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究的深入和制藥科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，許多新藥在臨床研究早期階段就顯現(xiàn)出非常突出的有效性數(shù)據(jù)，因此越來(lái)越多的研發(fā)企業(yè)希望采用SAT支持抗腫瘤藥物的上市申請(qǐng)。

通過(guò)SAT支持抗腫瘤藥物的加速批準(zhǔn)是以患者為核心、以臨床價(jià)值為導(dǎo)向、適當(dāng)權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果。與公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)——RCT（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）結(jié)果相比，SAT的結(jié)果用于新藥獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有一定的不確定性。對(duì)于晚期惡性腫瘤患者而言，雖然仍存在未滿(mǎn)足的臨床需求，但是越來(lái)越多創(chuàng)新藥的上市，使患者的生存期不斷延長(zhǎng)，部分瘤種已呈現(xiàn)慢病化特征；一些腫瘤治療領(lǐng)域已逐步從“無(wú)藥可治”向“有藥可治”、“有藥可選”的方向發(fā)展。在這種藥物研發(fā)格局和臨床實(shí)踐變化的趨勢(shì)下，對(duì)單臂臨床試驗(yàn)不確定性風(fēng)險(xiǎn)的可接受程度也在逐步變化。因此，通過(guò)SAT支持批準(zhǔn)藥物上市時(shí)，必須嚴(yán)格其適用條件，確保其治療獲益大于SAT自身不確定性所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，并盡可能擴(kuò)大獲益風(fēng)險(xiǎn)比。

該指導(dǎo)原則旨在闡明當(dāng)前對(duì)SAT用于支持抗腫瘤藥上市申請(qǐng)的適用性的科學(xué)認(rèn)識(shí)，以期指導(dǎo)企業(yè)在完成早期研究后，更好地評(píng)估是否適合開(kāi)展SAT作為關(guān)鍵臨床研究用以支持后續(xù)的上市申請(qǐng)。該指導(dǎo)原則所討論的“單臂臨床試驗(yàn)”均指支持藥物上市申請(qǐng)的關(guān)鍵性單臂臨床試驗(yàn)。該指導(dǎo)原則適用于抗腫瘤治療性藥物，不涵蓋細(xì)胞治療和基因治療產(chǎn)品。

二、單臂臨床試驗(yàn)的局限性

SAT不設(shè)立平行對(duì)照，而是采用外部對(duì)照，如歷史對(duì)照，即采用他人的或過(guò)去的研究結(jié)果，與試驗(yàn)組進(jìn)行對(duì)照比較。由于歷史對(duì)照數(shù)據(jù)來(lái)自不同時(shí)期的不同研究，在未設(shè)立平行對(duì)照的情況下，SAT在評(píng)價(jià)時(shí)會(huì)引入偏倚因素，這導(dǎo)致采用SAT結(jié)果作為獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估依據(jù)時(shí)，存在多種不確定性，包括但不限于：人群差異、評(píng)估者/評(píng)估方法的差異、緩解率與生存獲益之間相關(guān)性的不確定、臨床試驗(yàn)中其他因素的干擾。

三、單臂臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的適用性

采用SAT支持藥物上市的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)，一般適用于以下情況：1）研究人群無(wú)有效的治療選擇；2）試驗(yàn)藥物作用機(jī)制明確；3）適應(yīng)癥外部對(duì)照療效數(shù)據(jù)清晰；4）試驗(yàn)藥物有效性突出；5）安全性風(fēng)險(xiǎn)可控；6）罕見(jiàn)腫瘤。

《技術(shù)指導(dǎo)原則》同時(shí)指出，上述列舉的適用情況可能不能涵蓋所有的情形。需要強(qiáng)調(diào)的是，上述單臂臨床試驗(yàn)的適用條件不是關(guān)鍵臨床試驗(yàn)采用單臂研究設(shè)計(jì)的充分條件，即不是滿(mǎn)足了上述條件就一定可接受SAT作為支持上市的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。最終是否可接受以SAT作為支持上市申請(qǐng)的關(guān)鍵研究，需綜合試驗(yàn)藥物在目標(biāo)人群中潛在的獲益風(fēng)險(xiǎn)比，以及疾病和藥物的機(jī)制研究與SAT結(jié)果是否可以形成證據(jù)鏈，使SAT的結(jié)果足以預(yù)測(cè)/證實(shí)藥物有效性等，共同判定采用SAT作為關(guān)鍵研究的合理性。

《技術(shù)指導(dǎo)原則》鼓勵(lì)申請(qǐng)人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流，基于所開(kāi)發(fā)的疾病、藥物作用機(jī)制、擬開(kāi)發(fā)藥物的前期探索臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)等，共同討論以SAT作為關(guān)鍵研究的合理性。

四、對(duì)確證性臨床試驗(yàn)的要求

1、支持附條件上市申請(qǐng)

現(xiàn)階段，當(dāng)抗腫瘤藥物采用SAT支持上市，根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》第六十三條，滿(mǎn)足“治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病的藥品，藥物臨床試驗(yàn)已有數(shù)據(jù)證實(shí)療效并能預(yù)測(cè)其臨床價(jià)值”的前提時(shí)，該藥物上市申請(qǐng)可適用附條件批準(zhǔn)程序。

對(duì)于附條件批準(zhǔn)的藥品，上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在藥品上市后采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)管理措施，并在規(guī)定期限內(nèi)按照要求完成確證性臨床試驗(yàn)等相關(guān)研究。因此，申請(qǐng)人應(yīng)及早開(kāi)展確證性臨床試驗(yàn)。當(dāng)申請(qǐng)人計(jì)劃以SAT作為關(guān)鍵研究時(shí)，即可以開(kāi)始對(duì)后續(xù)的確證性研究進(jìn)行規(guī)劃，鼓勵(lì)申請(qǐng)人及早與監(jiān)管機(jī)構(gòu)就確證性研究計(jì)劃、試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行溝通交流。原則上，申請(qǐng)人應(yīng)在附條件上市申請(qǐng)獲批前，啟動(dòng)確證性臨床試驗(yàn)，通常確證性臨床試驗(yàn)包含隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和單臂臨床試驗(yàn)兩種類(lèi)型。

2、支持常規(guī)批準(zhǔn)

在極少數(shù)開(kāi)展RCT存在難度的情況下（如開(kāi)發(fā)罕見(jiàn)腫瘤適應(yīng)癥），在藥物的療效可以通過(guò)SAT得到確證的情況下，也可能僅通過(guò)一項(xiàng)SAT，支持藥物的常規(guī)批準(zhǔn)。

在缺乏對(duì)照的情況下，SAT的結(jié)果很難獨(dú)立確證藥物的有效性，因此需要通過(guò)疾病致病/發(fā)病機(jī)制、藥物作用機(jī)制（可能需要在其他疾病/瘤種中證實(shí)藥物作用機(jī)制）、SAT結(jié)果，綜合形成證據(jù)鏈，共同確證藥物的療效。

五、其他關(guān)注的問(wèn)題

《技術(shù)指導(dǎo)原則》還提出了其他需要關(guān)注的問(wèn)題，包括探索最優(yōu)給藥策略、關(guān)注緩解質(zhì)量、對(duì)安全性的考量、對(duì)聯(lián)合用藥的考量、關(guān)注獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）的應(yīng)用、關(guān)注伴隨診斷。

六、總結(jié)

在抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)中，有效性往往更受關(guān)注，但是支持藥物最終上市的不僅僅是有效性，而是對(duì)藥物的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

SAT設(shè)計(jì)實(shí)施簡(jiǎn)單易行，研究周期短、費(fèi)用低，可以較快地獲得有效性的證據(jù)，但是其研究結(jié)果在反映腫瘤患者生存獲益時(shí)，存在一定的不確定性。因此，對(duì)于以SAT支持上市的抗腫瘤藥物，獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中包括對(duì)有效性、安全性以及SAT結(jié)果不確定性的綜合考量。通過(guò)SAT支持批準(zhǔn)藥物上市時(shí)，必須要確保藥物治療獲益大于SAT自身不確定性所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

在藥物研發(fā)過(guò)程中，申請(qǐng)人應(yīng)嚴(yán)格把握SAT的適用條件，并且科學(xué)地開(kāi)展、實(shí)施SAT；而上市后，應(yīng)該按照要求及早開(kāi)展確證性研究，以確?；颊攉@益。

參考資料：

[1]關(guān)于公開(kāi)征求《單臂臨床試驗(yàn)用于支持抗腫瘤藥上市申請(qǐng)的適用性技術(shù)指導(dǎo)原則》意見(jiàn)的通知.Retrieved June 20，2022, from https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/81bf3b56b627d7037ac849d0061e583c

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