轉自 | 醫藥觀瀾

6月20日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）發布《單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術指導原則（征求意見稿）》（以下簡稱《技術指導原則》），向社會各界征求意見和建議，征求意見時限為自發布之日起1個月。

截圖來源：CDE官網

根據CDE的通知，該《技術指導原則》的起草旨在為了闡明當前對單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥上市申請適用性的科學認識，以期指導企業在完成早期研究后，更好地評估是否適合開展單臂臨床試驗作為關鍵臨床研究用以支持后續的上市申請。以下節選文中部分要點內容與讀者分享。（點擊文末“閱讀原文”可查看征求意見稿全文）

一、背景

單臂試驗（singlearmtrial，SAT）是指設計為開放，不設立平行對照組的一種臨床試驗。在抗腫瘤治療領域，為了推動新藥及早上市，解決患者未滿足的臨床急需性，從上世紀九十年代初，一些國家的藥品監管部門就開始采用依據SAT十分顯著的有效性結果而予以附條件批準藥物上市的監管決策模式。

SAT的研發策略顯著地縮短了新藥的上市時間。特別是近年來，隨著醫學基礎研究的深入和制藥科學技術的發展，許多新藥在臨床研究早期階段就顯現出非常突出的有效性數據，因此越來越多的研發企業希望采用SAT支持抗腫瘤藥物的上市申請。

通過SAT支持抗腫瘤藥物的加速批準是以患者為核心、以臨床價值為導向、適當權衡獲益與風險的結果。與公認的金標準——RCT（隨機對照試驗）結果相比，SAT的結果用于新藥獲益與風險評估具有一定的不確定性。對于晚期惡性腫瘤患者而言，雖然仍存在未滿足的臨床需求，但是越來越多創新藥的上市，使患者的生存期不斷延長，部分瘤種已呈現慢病化特征；一些腫瘤治療領域已逐步從“無藥可治”向“有藥可治”、“有藥可選”的方向發展。在這種藥物研發格局和臨床實踐變化的趨勢下，對單臂臨床試驗不確定性風險的可接受程度也在逐步變化。因此，通過SAT支持批準藥物上市時，必須嚴格其適用條件，確保其治療獲益大于SAT自身不確定性所帶來的風險，并盡可能擴大獲益風險比。

該指導原則旨在闡明當前對SAT用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性的科學認識，以期指導企業在完成早期研究后，更好地評估是否適合開展SAT作為關鍵臨床研究用以支持后續的上市申請。該指導原則所討論的“單臂臨床試驗”均指支持藥物上市申請的關鍵性單臂臨床試驗。該指導原則適用于抗腫瘤治療性藥物，不涵蓋細胞治療和基因治療產品。

二、單臂臨床試驗的局限性

SAT不設立平行對照，而是采用外部對照，如歷史對照，即采用他人的或過去的研究結果，與試驗組進行對照比較。由于歷史對照數據來自不同時期的不同研究，在未設立平行對照的情況下，SAT在評價時會引入偏倚因素，這導致采用SAT結果作為獲益風險評估依據時，存在多種不確定性，包括但不限于：人群差異、評估者/評估方法的差異、緩解率與生存獲益之間相關性的不確定、臨床試驗中其他因素的干擾。

三、單臂臨床試驗設計的適用性

采用SAT支持藥物上市的關鍵臨床試驗，一般適用于以下情況：1）研究人群無有效的治療選擇；2）試驗藥物作用機制明確；3）適應癥外部對照療效數據清晰；4）試驗藥物有效性突出；5）安全性風險可控；6）罕見腫瘤。

《技術指導原則》同時指出，上述列舉的適用情況可能不能涵蓋所有的情形。需要強調的是，上述單臂臨床試驗的適用條件不是關鍵臨床試驗采用單臂研究設計的充分條件，即不是滿足了上述條件就一定可接受SAT作為支持上市的關鍵性臨床試驗。最終是否可接受以SAT作為支持上市申請的關鍵研究，需綜合試驗藥物在目標人群中潛在的獲益風險比，以及疾病和藥物的機制研究與SAT結果是否可以形成證據鏈，使SAT的結果足以預測/證實藥物有效性等，共同判定采用SAT作為關鍵研究的合理性。

《技術指導原則》鼓勵申請人與監管機構進行溝通交流，基于所開發的疾病、藥物作用機制、擬開發藥物的前期探索臨床試驗的數據等，共同討論以SAT作為關鍵研究的合理性。

四、對確證性臨床試驗的要求

1、支持附條件上市申請

現階段，當抗腫瘤藥物采用SAT支持上市，根據《藥品注冊管理辦法》第六十三條，滿足“治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥品，藥物臨床試驗已有數據證實療效并能預測其臨床價值”的前提時，該藥物上市申請可適用附條件批準程序。

對于附條件批準的藥品，上市許可持有人應當在藥品上市后采取相應的風險管理措施，并在規定期限內按照要求完成確證性臨床試驗等相關研究。因此，申請人應及早開展確證性臨床試驗。當申請人計劃以SAT作為關鍵研究時，即可以開始對后續的確證性研究進行規劃，鼓勵申請人及早與監管機構就確證性研究計劃、試驗設計進行溝通交流。原則上，申請人應在附條件上市申請獲批前，啟動確證性臨床試驗，通常確證性臨床試驗包含隨機對照試驗和單臂臨床試驗兩種類型。

2、支持常規批準

在極少數開展RCT存在難度的情況下（如開發罕見腫瘤適應癥），在藥物的療效可以通過SAT得到確證的情況下，也可能僅通過一項SAT，支持藥物的常規批準。

在缺乏對照的情況下，SAT的結果很難獨立確證藥物的有效性，因此需要通過疾病致病/發病機制、藥物作用機制（可能需要在其他疾病/瘤種中證實藥物作用機制）、SAT結果，綜合形成證據鏈，共同確證藥物的療效。

五、其他關注的問題

《技術指導原則》還提出了其他需要關注的問題，包括探索最優給藥策略、關注緩解質量、對安全性的考量、對聯合用藥的考量、關注獨立評審委員會（IRC）的應用、關注伴隨診斷。

六、總結

在抗腫瘤藥物的開發中，有效性往往更受關注，但是支持藥物最終上市的不僅僅是有效性，而是對藥物的獲益風險評估。

SAT設計實施簡單易行，研究周期短、費用低，可以較快地獲得有效性的證據，但是其研究結果在反映腫瘤患者生存獲益時，存在一定的不確定性。因此，對于以SAT支持上市的抗腫瘤藥物，獲益風險評估中包括對有效性、安全性以及SAT結果不確定性的綜合考量。通過SAT支持批準藥物上市時，必須要確保藥物治療獲益大于SAT自身不確定性所帶來的風險。

在藥物研發過程中，申請人應嚴格把握SAT的適用條件，并且科學地開展、實施SAT；而上市后，應該按照要求及早開展確證性研究，以確保患者獲益。

參考資料：

[1]關于公開征求《單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術指導原則》意見的通知.Retrieved June 20，2022, from https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/81bf3b56b627d7037ac849d0061e583c

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