2022年6月21日，是第22個世界漸凍人日，也恰逢中國農歷的夏至節氣。在這個炎熱的日子里，我們需要再次關注漸凍人這一逐漸被“凍住”的群體。

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漸凍癥，世界五大絕癥之一

漸凍癥，即肌萎縮側索硬化（ALS），是一種神經退行性疾病，主要表現為四肢和軀干肌肉進行性加重的肌肉無力和萎縮，逐漸失去運動功能，像被“凍住”一般。該病進展迅速，可使患者逐漸癱瘓直至死亡，多數患者死于呼吸肌無力導致的呼吸衰竭，患者平均預期壽命約2~5年。

據估計，ALS在全球范圍內的發病率約為十萬分之二。ALS病因至今不明，5%~10%的病例與遺傳有關，另外可能涉及基因缺陷和環境等因素。

該病與癌癥、艾滋病、白血病、類風濕被世衛組織列為“世界五大絕癥”。我們熟知的物理學家霍金、武漢市金銀潭醫院院長張定宇、京東副總裁蔡磊都是漸凍癥患者。

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疾病進展迅速VS新藥研發緩慢

遺憾的是，全球治療該病的手段和藥物仍然十分有限，且多為控制癥狀，無法徹底治愈。因此，目前的臨床治療方案一方面是延緩疾病進展，另一方面是后期配置呼吸機、眼動儀等來提高患者生活質量。

迄今，臨床上應用的主要有兩種能夠干預疾病進程的藥物。第一個是1996年美國FDA批準的賽諾菲的利魯唑（Rilutek）口服藥；第二個是2017年美國FDA批準的日本田邊三菱公司的依達拉奉（Edaravone）。

1999年，賽諾菲利魯唑片劑在中國上市，商品名為“力如太”。國產利魯唑由魯南貝特制藥、江蘇恩華藥業、萬特制藥（海南）等生產。

利魯唑通過抑制腦內神經遞質（谷氨酸及天冬氨酸）的釋放，抑制興奮性氨基酸的活性及穩定電壓依賴性鈉通道的失活狀態來發揮其神經保護作用。研究證明利魯唑可減少興奮性遞質的毒性作用，增加細胞的存活率，以此達到治療目的。利魯唑可將生存期延長2~3個月，但未報告對肌肉力量、神經功能有益。目前，利魯唑片劑是國內漸凍人癥臨床上的主要口服藥物。

依達拉奉是一種腦保護自由基清除劑。臨床上多用于阻止腦梗塞的進展，緩解其伴隨的神經癥狀，抑制遲發性神經元死亡和脂質過氧化，清除自由基，從而抑制腦細胞、血管內皮細胞、神經細胞的氧化損傷。在改善急性腦梗塞所致的神經癥狀、日常生活活動能力和功能障礙發揮了重要作用。

2001年，日本田邊三菱制藥的依達拉奉首次獲批上市，用于治療腦卒中。2017年5月5日，該藥靜脈注射劑型獲FDA批準用于治療ALS，這是繼利魯唑之后20余年首個獲批的ALS新藥，研究認為該藥的作用機制為通過降低氧化應激來延緩疾病進展。

2022年5月14日，美國FDA批準口服依達拉奉（Radicava ORS）上市，用于治療ALS，患者用藥方式更加靈活。

不過，依達拉奉對早期發病和疾病快速進展的患者有益，但是否能夠延長生存期仍不清楚。

在利魯唑和依達拉奉應用多年之后，ALS終于迎來了新的治療藥物。2022年6月13日，加拿大衛生部（Health Canada）附條件批準了Amylyx制藥公司的Albrioza（又名AMX0035，PB-TURSO），用于治療ALS，這是Albrioza在全球范圍內的首個監管批準。臨床數據顯示，無論是作為單藥治療還是添加至ALS現有治療方案中，與安慰劑組患者相比，Albrioza治療組患者在功能結果方面顯示出統計學意義和臨床意義的改善。

本次批準的條件之一，是Amylyx公司需要進行驗證性臨床試驗，進一步驗證Albrioza在ALS患者中的療效。目前，該公司已經開展名為PHOENIX的全球性3期臨床試驗，預計招募約600名ALS患者。試驗的主要終點為患者生存期和功能評估。Amylyx預計這項臨床試驗將在2024年獲得頂線結果。

同時，Albrioza還在接受美國FDA和歐盟EMA的審查。美國FDA已將Albrioza的審查周期延長3個月至2022年9月29日，以便進一步審查相關臨床研究的額外分析。

截至目前，美國FDA已批準多款ALS藥物治療，但均是利魯唑和依達拉奉的不同制劑，如Exservan（利魯唑口腔膜劑）、Rilutek（利魯唑片劑）、Tiglutik（利魯唑混懸劑）、Radicava（edaravone，依達拉奉靜脈注射液）、Radicava ORS（依達拉奉口服混懸液）。除此之外，再無新藥。

新藥研發的緩慢，與疾病發展的迅速，形成了鮮明對比。

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新療法涌現，ALS患者迎來曙光

近年來，隨著醫學技術的不斷發展，細胞治療和基因治療也逐漸應用到漸凍癥的治療當中。

研究表明，利用干細胞治療ALS優勢明顯：干細胞具有分化為神經元樣細胞及相關支持細胞的能力，可替代漸凍癥中丟失的神經元和功能不良的星形膠質細胞；移植干細胞通過釋放神經保護性營養因子、免疫調節物質來預防現有運動神經元的退化，改變漸凍癥的毒性微環境。相比于其他干細胞，間充質干細胞因其來源豐富和采集方便的特點，被廣泛采納。

這方面進展較快的是BrainStorm的NurOwn，此為自體干細胞療法，曾被認為有望成為全球首個上市的ALS干細胞療法。不過，其III期臨床數據顯示，未能達到主要終點指標和關鍵次要終點。但BrainStorm認為，該藥物在病情較輕的患者中存在諸多積極影響，BrainStorm堅持要求FDA對其繼續審查。

另外一款值得關注的干細胞療法是韓國Corestem公司的NeuroNata-R，該藥物已于2014年在韓國獲有條件批準用于治療ALS。

此外，基因療法也是一種極具潛力的治療方式，主要策略包括反義寡核苷酸（ASOs）、RNA干擾（RNAi）、基因編輯、腺相關病毒（AAV）介導的基因遞送等。

ASOs和RNAi都是通過靶向信使RNA介導其降解，進而降低靶基因的表達來發揮作用。這兩種策略主要針對家族性漸凍癥，這類漸凍癥具有明確的突變基因，如SOD1、C9ORF72等。理論上講，只要將突變基因消除，漸凍人的癥狀就會有所緩解，甚至完全恢復。

基因治療進度最快的是Biogen/Ionis開發的針對SOD1的ASO藥物tofersen。2021年10月17日，渤健宣布，tofersen治療ALS的III期臨床未達到主要終點（改良ALS功能評定量表[ALSFRS-R]從基線至第28周的變化），不過，在生物活性和臨床功能的多個次要終點和探索性測定中發現了有利于tofersen的趨勢。而且，早期啟動tofersen治療可導致SOD1-ALS患者運動功能、呼吸功能、肌力和生活質量的多個指標下降較少。

此外，tofersen還有一項III期試驗（NCT0485698）正在進行中，針對尚未發展成ALS的SOD1突變患者，即探索tofersen的ALS預防作用。tofersen最終能否獲批ALS適應癥，以及針對哪類ALS人群，還需要看Biogen/Ionis與FDA的溝通以及tofersen的其他臨床數據進展。

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結語

漸凍癥是一種罕見病，相較于其他疾病而言，患者數量較少，市場空間有限，面對漫長的研發期和巨額的投入，企業想要收回成本甚至賺錢似乎并不容易，也因此，鮮少有企業對該類疾病抱有興趣，這也是所有罕見病領域面臨的問題。

不過，我國目前有將近20萬ALS患者，他們的呼聲已被越來越多的人聽到。近年來，國家對罕見病領域也加大了關注和支持，相信，未來會有更多企業加入這一賽道，巨大的臨床需求也將逐漸被滿足。

參考資料：

億歐網：“漸凍人孤兒藥依達拉奉”狼來了，國內藥企如何應對？

中科院中國科普博覽：被凍住的“漸凍人生”，看科學家如何為他們“解凍”

豐碩創投：漸凍癥的“解凍”希望在哪里？ALS臨床管線、臨床前融資項目梳理

生物谷：“漸凍人”口服新藥！三菱田邊Radicava ORS(依達拉奉口服混懸劑)獲美國FDA批準!

生輝：干細胞療法治療漸凍癥III期臨床數據不佳，該初創股價暴跌70%

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