近日，中國科學院上海藥物研究所李佳團隊、李揚團隊聯合臨港實驗室臧奕研究員，在《 Molecular Psychiatry 》期刊發表了題為“Anxiolytic effect of antidiabetic metformin is mediated by AMPK activation in mPFC inhibitory neurons ”的研究論文。研究揭示了抗糖尿病的一線藥物——二甲雙胍調控AMPK活性，增強腦內GABA能中間神經元活動，從而產生抗焦慮作用的神經機制。

https://www.nature.com/articles/s41380-023-02283-w

研究背景

01

恐懼和焦慮是對迫在眉睫的威脅的適應性防御性反應。 然而，當預期反應在威脅條件下變得過度或異常時，它會導致人類焦慮癥，在其一生中的某個時刻影響超過20%的人口。 作為最常見的心理健康問題之一，焦慮障礙的典型表現為極度焦慮、回避行為以及社會和職業功能受損，常導致嚴重殘疾。 然而，超過一半的焦慮障礙患者對目前的治療反應不充分，這凸顯了新治療策略的緊迫性。

有趣的是，已發現使用二甲雙胍（一種糾正外周組織代謝失衡的抗糖尿病藥物）治療的2型糖尿病患者焦慮癥的發病率較低。然而，這種相關性的潛在機制仍未確定。二甲雙胍治療神經退行性疾病的潛力已在動物模型中進行了研究。此外，最近的研究表明，二甲雙胍還可以減輕與幾種非焦慮模型相關的焦慮樣行為，例如腦缺血模型、胰島素抵抗模型和尼古丁戒斷模型。然而，二甲雙胍影響焦慮的特定細胞和神經回路機制仍有待闡明。

降低焦慮癥小鼠模型mPFC中的AMPK活性

02

心理社會壓力是情緒和焦慮障礙的常見催化劑，使用RSD程序（圖1a）引入小鼠以誘導焦慮行為。通過四種標準化行為測試驗證了此類行為的成功發展：高架加迷宮（EPM），明暗測試（LDT），開放現場測試（OFT）和社交互動測試（SIT）。RSD小鼠的焦慮樣行為明顯增加，如這些行為測試中的焦慮相關參數所示（圖1b-d）。

mPFC AMPK活性降低調節了暴露于社會壓力后的焦慮，AMPK的遺傳消融增加了小鼠的焦慮樣行為。

為了評估腦AMPK活性的變化，我們在處死RSD小鼠后使用了蛋白質印跡分析。我們針對兩個邊緣大腦區域進行分析：mPFC和腹側海馬體（vHPC），兩者都顯著調節嚙齒動物和人類受試者的焦慮。分析顯示，與對照小鼠相比，RSD小鼠mPFC中的p-AMPK（T172磷酸化）水平顯著降低，而vHPC中沒有明顯差異（圖1e）。這表明誘發焦慮的因素導致AMPK磷酸化減少。

研究結果

03

在我們的研究中，我們發現焦慮會導致內側前額葉皮層（mPFC）中AMPK活動的區域特異性減少。同時，具有大腦特異性AMPK敲除的轉基因小鼠表現出異常的焦慮樣行為。用二甲雙胍或過度表達AMPK治療可恢復mPFC中正常的AMPK活性，并減輕社會壓力引起的焦慮樣行為。此外，mPFC中AMPK的特異性基因缺失不僅刺激了小鼠的焦慮，而且還抵消了二甲雙胍的抗焦慮作用。腦切片記錄顯示，GABA能激發和由此產生的mPFC錐體神經元抑制輸入在應激小鼠中選擇性地減少。這種減少導致興奮-抑制失衡，二甲雙胍治療或AMPK過表達可有效逆轉。此外，mPFC中AMPK的遺傳缺失導致GABA能抑制傳遞的類似缺陷，以及隨之而來的mPFC錐體神經元的低抑制。我們還生成了一個小鼠模型，該模型具有特定于GABA能神經元的AMPK敲除。這種轉基因小鼠的焦慮樣行為證明了AMPK在GABA能系統中與焦慮有關的獨特作用。

因此，我們的研究結果表明，mPFC抑制神經元中AMPK的激活是二甲雙胍抗焦慮作用的基礎，突出了這種主要抗糖尿病藥物作為治療焦慮癥的治療選擇的潛力。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41380-023-02283-w