中國有3億煙民，這是國家衛健委在5月26日發布的《中國吸煙危害健康報告2020》中披露的數據。

20年來，中國的吸煙率僅下降了1.5%。有網友戲稱：3億煙民，意味著三孩政策之下，每個家庭都可能有一個煙民。

吸煙最大的危害之一是誘發肺癌，而且，二手煙和親自抽，致癌效果相同。

根據世衛組織國際癌癥研究機構的最新數據，2020年中國的新發肺癌病例82萬人，死亡71.5萬人。在所有癌種里面，肺癌的發病和死亡率都最高。前一陣，身價2200億元的房產中介大佬左暉去世，讓社會更加關注肺癌的治療。

肺癌主要分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌（NSCLC）兩大類，其中NSCLC占所有肺癌的85%左右，涉及到的基因突變很多，最常見也最受關注的是EGFR靶點（參見 《健識研報》第7期）。

NSCLC還有一個特殊的靶點，只占所有NSCLC的5%左右，卻意義非凡——這個靶點的肺癌治愈率相當高。

這就是ALK靶點，即間變性淋巴瘤激酶陽性的基因突變。ALK靶向藥物的最高有效率超過了90%，甚至出現了部分服藥患者肺癌基本消失的案例。而一般的靶向藥物，平均有效率能達到50%就已經算是很好的效果了。

中國每年新發ALK陽性肺癌患者約2到7萬人，這部分患者是幸運的，一些患者可以存活7年左右，而且副作用小，生活質量高。人們給了ALK起了一個名字：鉆石突變。

目前，ALK抑制劑已經發展到了第三代。這是一個年均增長接近70%的小眾市場，根據弗若斯特沙利文的研究，2021年國內相關藥物銷售額將接近38億元。

 

誰能吃下這個市場？

01 另一個“偉哥”

ALK突變最早是在間變性大細胞淋巴瘤中被發現的，也被命名為“間變性淋巴瘤激酶”。

ALK基因大多數處于休眠狀態，一旦激活，就可以通過三種方式致癌：基因融合、基因重排和基因過表達。其中最常見的，就是ALK和EML4基因融合。一旦二者融合，細胞內的ALK激酶就無需外界刺激，一直處于激活狀態，促進細胞過度增殖，產生腫瘤。

在非小細胞肺癌中，ALK-EML4基因融合檢出率最高，因此，非小細胞肺癌也成為ALK抑制劑最主要的戰場。

要想阻止ALK和EML4融合，就必須找到一個化合物能搶占先機，先與ALK結合。

最初，蘇根生物技術公司為了開發一種c-met抑制劑，篩選了超過7000個化合物也未能如愿，僅得到了一款成藥性較差的物質。隨后，輝瑞公司對其結構進行優化，克唑替尼被優選出來。

輝瑞克唑替尼化學結構的發現歷程

2006年，輝瑞開展了針對淋巴瘤患者的I期臨床研究，但由于樣本數量不足，進展十分緩慢。但是，輝瑞意外發現：克唑替尼對ALK的抑制作用更顯著。

當時的輝瑞，并沒有第一時間決定把克唑替尼改為ALK抑制劑。直到2007年，日本學者在一例肺腺癌患者的腫瘤組織中發現了ALK-EML4基因融合現象。輝瑞當機立斷，克唑替尼的研究轉向了非小細胞肺癌。

ALK-EML4融合基因

意想不到的效果發生了：作為ALK抑制劑，克唑替尼總應答率超過60%，患者生存期明顯延長。

克唑替尼，世界上第一款ALK抑制劑，就這樣誕生了。

由于發現過程和輝瑞最知名的“萬艾可”一樣，都是無心插柳柳成蔭，克唑替尼也被稱作另一個“偉哥”。

02 有明確效果的靶點

肺癌治療靶向藥物中，EGFR靶點早在1978年就被發現，等到第一款EGFR靶向藥物吉非替尼上市，已是24年之后了。

ALK抑制劑卻有如神助，從2007年輝瑞決定開發克唑替尼，到了2011年這款藥物就在美國獲批上市，用于一線治療ALK陽性的非小細胞肺癌。前后僅耗時4年，開發上市過程異常順利。

2013年，克唑替尼在中國獲批上市，到2017年時，克唑替尼在中國公立醫療機構終端銷售額為1.79億元。

不論中美，審批如此之快，蓋因ALK抑制劑有著其他靶向藥難以匹敵的優點：效果好，副作用小。

科學家用小鼠做過實驗，敲除ALK基因后，小鼠發育良好、行為正常，并且表現出更好的抗抑郁特征。ALK基因稱得上有害無益，因此在這個靶點上用藥，可以在很大程度上避免毒副作用。

另外，ALK基因據說還與一些年輕人“怎吃都吃不胖”有關。在一些試驗中，敲除ALK基因之后小鼠長期高脂肪飲食，依然長不胖。

 

雖然有神奇的效果，但第一代ALK抑制劑也面臨著嚴重的挑戰：耐藥性和腦轉移。患者使用一年之后開始出現耐藥。而且，由于克唑替尼的血腦屏障透過率低，無法有效抑制腫瘤細胞的腦轉移。

羅氏、諾華、武田等巨頭看準機會，相繼開發二代ALK抑制劑，輝瑞的克唑替尼開始面臨危機。

對于這一賽道，輝瑞十分執著。2018年，輝瑞研發的第三代ALK抑制劑勞拉替尼在美國獲批上市。勞拉替尼克服了第一代ALK抑制劑的問題，對于腦轉移的患者，顱內病灶的客觀緩解率在50%以上。

而且，無論之前使用哪種ALK抑制劑，勞拉替尼都可以讓腦轉移患者得到改善，用過克唑替尼的患者客觀緩解率更高。

先用克唑替尼，腦轉移后再用勞拉替尼——輝瑞甚至為患者想好了用藥方案，讓自家的兩款藥物打起了配合。

03 銷售額放量之王

2014年，諾華的塞瑞替尼在美國上市，開啟了第二代ALK抑制劑的新時代。在輝瑞的第三代ALK抑制劑還未現身之前，塞瑞替尼成為了ALK陽性患者腦轉移的首選藥物，客觀緩解率達到75%。

然而，很多患者在使用賽瑞替尼后，會出現嚴重的胃腸毒性反應。這讓腦轉移患者進退兩難，由于毒副反應效果太大，很多患者只能被迫停用。

針對這個問題，諾華想到改變服用劑量和方式，從原來的空腹服用750mg，變成跟食物一起服用450mg。如此一來，患者惡心、嘔吐的比例顯著下降，但腹瀉比例仍舊接近50%。

2018年，塞瑞替尼在中國上市，同年通過價格談判被納入國家醫保目錄。

羅氏的開發稍晚于諾華，不過后來居上。2015年12月，羅氏的第二代ALK抑制劑阿來替尼在美國上市，療效要明顯好于第一代產品，對于初診的ALK基因融合患者，有效率高達91%，延長患者無病生存時間有34.8個月。

阿來替尼的出現，讓很多人看到了將癌癥轉變為慢性病的希望。在2019年的中國臨床腫瘤學會指南當中，阿來替尼被作為ALK+NSCLC患者的一線優先選擇。

根據米內網的數據，2018年，阿來替尼在中國公立醫療機構終端的銷售額為888萬元，進入醫保后，2019年飆漲至1.39億元，增長率1461.71%；零售端表現更為驚人，2019年達到2.11億元，超出了醫院的銷售量。

2019年，阿來替尼的全球銷售額為8.76億瑞士法郎，折合9億美元，超過了輝瑞克唑替尼5.3億美元的銷售額，成為名副其實的ALK抑制劑全球霸主。

驚人的成績，讓所有的對手為之一振。

武田制藥不甘落后，采取了新的策略：同時針對EGFR和ALK兩個靶點開發了布加替尼，并于2017年在美國上市。

就在輝瑞面對三家大企業的正面競爭時，國產ALK抑制劑也突然入局。

2020年11月，貝達藥業創業17年以來的第二款藥物恩沙替尼面世。作為首個國產ALK抑制劑，該藥用于接受過克唑替尼治療后進展的，或者對克唑替尼不耐受的ALK陽性NSCLC患者的二線治療。

貝達滿懷期待，在赴港上市的招股說明書中表示，2021年將申請ALK陽性患者的一線治療。

除了恩沙替尼之外，正大天晴2018年上市的安羅替尼也獲批了ALK陽性有關的適應癥，ALK陽性患者在使用上述幾款靶向藥出現耐藥后，可選擇安羅替尼。根據米內網的數據，安羅替尼上市當年的銷售額就為6.6億元，2020年年報顯示，該藥品的銷售額高達40億元。

從零起步到一年銷售超40億，正大天晴只花了不到3年時間，安羅替尼創下了國內藥品銷售額的記錄，有望超過這一速度的，恐怕只有恒瑞醫藥的PD-1了。

此時此刻，距離輝瑞第一代ALK抑制劑上市不過10年，大量競爭對手就已經涌現。ALK靶點并不算一個很大的市場，但“鉆石突變”之下非同尋常的效果，仍令巨頭和患者充滿期待。

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