近期圍繞CAR-T的話題依然不斷。

7月18日，復(fù)星凱特的CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽注射液（商品名奕凱達(dá)）剛剛在上海舉行正式上市會(huì)，7月20日華潤醫(yī)藥就宣布以8億港元收購永泰生物10%的股份，進(jìn)入CAR-T市場。

市場普遍認(rèn)為，復(fù)星凱特的CAR-T獲批之后，申報(bào)審批路徑已經(jīng)打通，后續(xù)產(chǎn)品上市速度會(huì)大大加快。但從首款CAR-T的獲批經(jīng)歷來看，藥監(jiān)部門對(duì)細(xì)胞免疫療法這一類產(chǎn)品的態(tài)度還是非常謹(jǐn)慎的。

復(fù)星凱特創(chuàng)始人、公司原總裁王立群對(duì)健識(shí)局表示：“奕凱達(dá)成為中國免疫細(xì)胞療法的先驅(qū)者，之后的CAR-T產(chǎn)品獲批速度有望大幅加快，但行業(yè)審批以及監(jiān)管勢必趨嚴(yán)，因?yàn)楝F(xiàn)在有了對(duì)標(biāo)，又有了以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的新指導(dǎo)原則。”

目前在復(fù)星凱特身后，國內(nèi)申報(bào)臨床的CAR-T產(chǎn)品已超過30家。后來者是否還需要趟過未知區(qū)域？

01 曾預(yù)計(jì)5年完成審批 實(shí)際用時(shí)3年

自體CAR-T療法不同于一般藥物，是從患者體內(nèi)提取T細(xì)胞，導(dǎo)入針對(duì)抗腫瘤的受體基因，并幫助T細(xì)胞激活的其它基因片段，改造后T細(xì)胞在體外擴(kuò)增培養(yǎng)后，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。復(fù)星凱特的“奕凱達(dá)”主要用于大B細(xì)胞淋巴瘤的治療。

拿到批文的當(dāng)天，復(fù)星凱特創(chuàng)始人、公司原總裁王立群博士在朋友圈寫道：“終于畫上了句號(hào)。感激和祝賀所有為之付出的人。”

王立群對(duì)健識(shí)局回憶，當(dāng)時(shí)復(fù)星醫(yī)藥與Kite醫(yī)藥成立合資公司復(fù)星凱特引進(jìn)CAR-T產(chǎn)品時(shí)，公司樂觀估計(jì)CAR-T可在5年內(nèi)獲批上市，依據(jù)是：2012年美國Kite公司從美國國家癌癥中心引進(jìn)這款CAR-T、并在美國開始臨床算起，到2017年10月FDA批準(zhǔn)其在美上市，用了5年多的時(shí)間。

 

中國國家藥監(jiān)局在2017年底連續(xù)發(fā)布了兩個(gè)關(guān)于“細(xì)胞治療產(chǎn)品”的指導(dǎo)性文件。加上有美國的獲批經(jīng)驗(yàn)在先，復(fù)星凱特當(dāng)時(shí)認(rèn)為CAR-T產(chǎn)品將能很快被監(jiān)管部門認(rèn)可。

但是從2018年5月正式向國家藥監(jiān)局提交CAR-T的臨床試驗(yàn)申請，到2021年6月獲批，復(fù)星凱特還是等了3年多的時(shí)間。復(fù)星凱特在國內(nèi)第5個(gè)拿到CAR-T臨床批件。不過在臨床環(huán)節(jié)，公司感受到了來自監(jiān)管層的壓力。

“以往創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)階段很少受到第三方監(jiān)管。”王立群向健識(shí)局表示，復(fù)星凱特奕凱達(dá)則是全程監(jiān)管，“在上市審評(píng)的核查中，藥監(jiān)部門的檢查極其嚴(yán)格，原本4個(gè)臨床試驗(yàn)中心只要檢查2個(gè)就能過關(guān)，但對(duì)復(fù)星凱特的CAR-T不僅做到100%的臨床稽查，還讓研究者現(xiàn)場讀片，生怕在任何數(shù)據(jù)稽查環(huán)節(jié)出現(xiàn)偏差。”

因此首款國產(chǎn)CAR-T上市進(jìn)程會(huì)偏慢。

02審評(píng)完成后，藥監(jiān)部門又討論了5個(gè)月

自體細(xì)胞免疫療法針對(duì)末線患者，臨床試驗(yàn)階段的優(yōu)勢在于不需要雙盲，也無需建立臨床對(duì)照組。但CAR-T臨床和使用中會(huì)面臨最嚴(yán)峻的問題：全過程無菌和可追溯。

正因?yàn)?/span>CAR-T需要采血和回輸患者體內(nèi)，醫(yī)院和藥企需要保證在整個(gè)過程中產(chǎn)品不被污染，質(zhì)量達(dá)到可控并符合要求。尤其復(fù)星凱特是國內(nèi)第一款CAR-T，監(jiān)管部門必須要確認(rèn)整個(gè)過程風(fēng)險(xiǎn)可控。

為此，國家藥審中心召集業(yè)內(nèi)專家以及多家申報(bào)企業(yè)，進(jìn)行反復(fù)論證、推演、討論，最終監(jiān)管部門才確定了控制風(fēng)險(xiǎn)的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)。

 

王立群回憶道，復(fù)星凱特在臨床招募階段得到國內(nèi)醫(yī)院機(jī)構(gòu)頂級(jí)專家的支持，他們都希望能接觸到中國乃至全球最新的治療技術(shù)。CAR-T能夠獲批，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的專業(yè)能力和全力支持是功不可沒的。

在監(jiān)管部門、醫(yī)院以及藥企的通力合作下，復(fù)星凱特CAR-T產(chǎn)品的審批也越來越順利。從臨床申報(bào)時(shí)位列第13，到獲批臨床試驗(yàn)時(shí)排名第5，最終實(shí)現(xiàn)反超，成為國內(nèi)首個(gè)且唯一獲批上市的細(xì)胞免疫療法。

健識(shí)局獲悉，早在今年1月，藥審中心對(duì)于復(fù)星凱特CAR-T的技術(shù)審批流程已基本完成，這之后的5個(gè)月監(jiān)管部門都在討論責(zé)任界定，探討如何更好保障并避免監(jiān)管上出現(xiàn)漏洞。

因此才有王立群所說的“今后國內(nèi)細(xì)胞免疫療法的審批會(huì)快但也會(huì)趨嚴(yán)”。

03CAR-T競爭激烈，最終僅2-3家能在市場勝出

據(jù)健識(shí)局的不完全統(tǒng)計(jì)，目前國家藥監(jiān)局已收到CAR-T療法的上市申請超過26項(xiàng)。除復(fù)星凱特獲批之外，還有藥明巨諾、亙喜生物、永泰生物等企業(yè)均已進(jìn)入臨床申報(bào)環(huán)節(jié)。

業(yè)界曾傳出：CAR-T產(chǎn)品如此一窩蜂而上，會(huì)不會(huì)成為下一個(gè)PD-1？對(duì)此，王立群向健識(shí)局表示：“肯定不會(huì)。”

事實(shí)上，各家在靶點(diǎn)CD-19和CAR-T設(shè)計(jì)上并無本質(zhì)差別，最大的差別是生產(chǎn)工藝和質(zhì)量管控，不是每個(gè)CD19的CAR-T都能成功。同時(shí)，細(xì)胞免疫療法受自體的局限性影響，無法規(guī)?；a(chǎn)，產(chǎn)能低而產(chǎn)品成本居高不下。

諾華CAR-T產(chǎn)品2017年獲美國食藥監(jiān)局上市批準(zhǔn)，市場定價(jià)為47萬美元。這是可能是目前CAR-T產(chǎn)品最致命的“軟肋”。

今年6月底，一份標(biāo)記為復(fù)星凱特銷售訂單在網(wǎng)絡(luò)流傳，該訂單顯示：奕凱達(dá)的零售價(jià)格為120萬元/袋（約68ml）。復(fù)星凱特方面回應(yīng)稱：目前定價(jià)方案尚未最終確定，正在進(jìn)行多方溝通中。

王立群判斷：今后CAR-T市場的競爭將趨于白熱化，同靶點(diǎn)的產(chǎn)品僅有兩到三家企業(yè)最終能在市場中勝出，相關(guān)公司可能會(huì)更換靶點(diǎn)或修改申報(bào)適應(yīng)癥。

正是因?yàn)?/span>完全看清了自體細(xì)胞治療商業(yè)運(yùn)營中的一些痛點(diǎn)，王立群則選擇抽身而退，重新出發(fā)再創(chuàng)業(yè)。

王立群的新公司星奕昂（上海）生物科技有限公司將重點(diǎn)開發(fā)iPSC-CAR-NK異體細(xì)胞療法。王立群表示：“NK細(xì)胞療法和CAR-T產(chǎn)品相比最大的優(yōu)勢是可從健康人中取樣，并可實(shí)現(xiàn)批量化生產(chǎn)現(xiàn)貨供應(yīng), 用于實(shí)體瘤治療”。

王立群希望借助過去4年CAR-T產(chǎn)品的生產(chǎn)和獲批經(jīng)驗(yàn)，以及對(duì)科學(xué)發(fā)展的認(rèn)知，推出相關(guān)創(chuàng)新產(chǎn)品?，F(xiàn)在的王立群，回到了最初創(chuàng)業(yè)時(shí)的原點(diǎn)：在短短的一個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，星奕昂招聘了十幾位員工，公司也開啟了園區(qū)研發(fā)生產(chǎn)設(shè)施的設(shè)計(jì)和裝修。

CAR-T之后，細(xì)胞療法還會(huì)不會(huì)有更大突破？王立群對(duì)此信心滿滿。只不過CAR-T的紅海，他不愿意再趟了。

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運(yùn)營丨林夕