近期圍繞CAR-T的話題依然不斷。

7月18日，復星凱特的CAR-T產品阿基侖賽注射液（商品名奕凱達）剛剛在上海舉行正式上市會，7月20日華潤醫藥就宣布以8億港元收購永泰生物10%的股份，進入CAR-T市場。

市場普遍認為，復星凱特的CAR-T獲批之后，申報審批路徑已經打通，后續產品上市速度會大大加快。但從首款CAR-T的獲批經歷來看，藥監部門對細胞免疫療法這一類產品的態度還是非常謹慎的。

復星凱特創始人、公司原總裁王立群對健識局表示：“奕凱達成為中國免疫細胞療法的先驅者，之后的CAR-T產品獲批速度有望大幅加快，但行業審批以及監管勢必趨嚴，因為現在有了對標，又有了以臨床價值為導向的新指導原則。”

目前在復星凱特身后，國內申報臨床的CAR-T產品已超過30家。后來者是否還需要趟過未知區域？

01 曾預計5年完成審批 實際用時3年

自體CAR-T療法不同于一般藥物，是從患者體內提取T細胞，導入針對抗腫瘤的受體基因，并幫助T細胞激活的其它基因片段，改造后T細胞在體外擴增培養后，回輸到患者體內。復星凱特的“奕凱達”主要用于大B細胞淋巴瘤的治療。

拿到批文的當天，復星凱特創始人、公司原總裁王立群博士在朋友圈寫道：“終于畫上了句號。感激和祝賀所有為之付出的人。”

王立群對健識局回憶，當時復星醫藥與Kite醫藥成立合資公司復星凱特引進CAR-T產品時，公司樂觀估計CAR-T可在5年內獲批上市，依據是：2012年美國Kite公司從美國國家癌癥中心引進這款CAR-T、并在美國開始臨床算起，到2017年10月FDA批準其在美上市，用了5年多的時間。

 

中國國家藥監局在2017年底連續發布了兩個關于“細胞治療產品”的指導性文件。加上有美國的獲批經驗在先，復星凱特當時認為CAR-T產品將能很快被監管部門認可。

但是從2018年5月正式向國家藥監局提交CAR-T的臨床試驗申請，到2021年6月獲批，復星凱特還是等了3年多的時間。復星凱特在國內第5個拿到CAR-T臨床批件。不過在臨床環節，公司感受到了來自監管層的壓力。

“以往創新藥臨床試驗階段很少受到第三方監管。”王立群向健識局表示，復星凱特奕凱達則是全程監管，“在上市審評的核查中，藥監部門的檢查極其嚴格，原本4個臨床試驗中心只要檢查2個就能過關，但對復星凱特的CAR-T不僅做到100%的臨床稽查，還讓研究者現場讀片，生怕在任何數據稽查環節出現偏差。”

因此首款國產CAR-T上市進程會偏慢。

02審評完成后，藥監部門又討論了5個月

自體細胞免疫療法針對末線患者，臨床試驗階段的優勢在于不需要雙盲，也無需建立臨床對照組。但CAR-T臨床和使用中會面臨最嚴峻的問題：全過程無菌和可追溯。

正因為CAR-T需要采血和回輸患者體內，醫院和藥企需要保證在整個過程中產品不被污染，質量達到可控并符合要求。尤其復星凱特是國內第一款CAR-T，監管部門必須要確認整個過程風險可控。

為此，國家藥審中心召集業內專家以及多家申報企業，進行反復論證、推演、討論，最終監管部門才確定了控制風險的規范和標準。

 

王立群回憶道，復星凱特在臨床招募階段得到國內醫院機構頂級專家的支持，他們都希望能接觸到中國乃至全球最新的治療技術。CAR-T能夠獲批，醫療機構的專業能力和全力支持是功不可沒的。

在監管部門、醫院以及藥企的通力合作下，復星凱特CAR-T產品的審批也越來越順利。從臨床申報時位列第13，到獲批臨床試驗時排名第5，最終實現反超，成為國內首個且唯一獲批上市的細胞免疫療法。

健識局獲悉，早在今年1月，藥審中心對于復星凱特CAR-T的技術審批流程已基本完成，這之后的5個月監管部門都在討論責任界定，探討如何更好保障并避免監管上出現漏洞。

因此才有王立群所說的“今后國內細胞免疫療法的審批會快但也會趨嚴”。

03CAR-T競爭激烈，最終僅2-3家能在市場勝出

據健識局的不完全統計，目前國家藥監局已收到CAR-T療法的上市申請超過26項。除復星凱特獲批之外，還有藥明巨諾、亙喜生物、永泰生物等企業均已進入臨床申報環節。

業界曾傳出：CAR-T產品如此一窩蜂而上，會不會成為下一個PD-1？對此，王立群向健識局表示：“肯定不會。”

事實上，各家在靶點CD-19和CAR-T設計上并無本質差別，最大的差別是生產工藝和質量管控，不是每個CD19的CAR-T都能成功。同時，細胞免疫療法受自體的局限性影響，無法規模化生產，產能低而產品成本居高不下。

諾華CAR-T產品2017年獲美國食藥監局上市批準，市場定價為47萬美元。這是可能是目前CAR-T產品最致命的“軟肋”。

今年6月底，一份標記為復星凱特銷售訂單在網絡流傳，該訂單顯示：奕凱達的零售價格為120萬元/袋（約68ml）。復星凱特方面回應稱：目前定價方案尚未最終確定，正在進行多方溝通中。

王立群判斷：今后CAR-T市場的競爭將趨于白熱化，同靶點的產品僅有兩到三家企業最終能在市場中勝出，相關公司可能會更換靶點或修改申報適應癥。

正是因為完全看清了自體細胞治療商業運營中的一些痛點，王立群則選擇抽身而退，重新出發再創業。

王立群的新公司星奕昂（上海）生物科技有限公司將重點開發iPSC-CAR-NK異體細胞療法。王立群表示：“NK細胞療法和CAR-T產品相比最大的優勢是可從健康人中取樣，并可實現批量化生產現貨供應, 用于實體瘤治療”。

王立群希望借助過去4年CAR-T產品的生產和獲批經驗，以及對科學發展的認知，推出相關創新產品。現在的王立群，回到了最初創業時的原點：在短短的一個月的時間內，星奕昂招聘了十幾位員工，公司也開啟了園區研發生產設施的設計和裝修。

CAR-T之后，細胞療法還會不會有更大突破？王立群對此信心滿滿。只不過CAR-T的紅海，他不愿意再趟了。

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