文/藥瘋

投稿郵箱：yiyao@yidu.sinanet.com

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惡性腫瘤中，肺癌的發病率及致死率均為首位；肺癌類型中，NSCLC占比達85%；EGFR-TKI為NSCLC的主要靶向治療藥物，代表藥物如吉非替尼、阿法替尼、9291奧希替尼等；奧希替尼為該領域極為重要的藥物，已升級為一線使用。那么問題來了，奧希替尼如果再耐藥，患者的希望在哪里？

EGFR-TKI 1/2/3代發展歷程

1988年，首次有研究者提出將EGFR作為癌癥的潛在靶點；15年后，首個EGFR-TKI吉非替尼獲FDA批準上市；2005年，與1代藥物耐藥相關的T790M突變被發現；2011年，不同機制類型的EGFR-TKI相繼被報道；2013年，2代代表藥物阿法替尼獲批上市；2015年，3代EGFR-TKI“神藥”奧希替尼（9291）獲批上市，其對患有第1代和第2代EGFR-TKI治療失敗的晚期EGFR突變型NSCLC患者表現出高而持久的應答。

圖1.1：靶向EGFR在肺癌治療中重大進展-時間表

EGFR-TKI 1/2/3代存在的不足

如上所述，1代EGFR-TKI，代表藥物主要有吉非替尼、厄洛替尼；在治療一段時間后，出現耐藥的概率較高。市場方面，兩個品種均屬于重磅炸彈級別藥物。

圖2.1：1代EGFR-TKI代表藥物/化學結構

2代EGFR-TKI主要包括阿法替尼、達克替尼和尼拉替尼，它們能夠不可逆地與EGFR高度結合并發揮作用，還可以阻止表皮生長因子受體家族中的其他成員，如HER-2，HER-3，ER-4等。療效方面，大都與吉非替尼進行了頭對頭臨床，整體獲益。但，很容易出現高胃腸道和皮膚毒性，一定程度上限制了2代EGFR-TKI在臨床工作中的使用和推廣。

圖2.2：2代EGFR-TKI代表藥物/化學結構

1代所謂耐藥，主要以20號外顯子上的T790M突變最為常見，而奧希替尼（AZD-9291）作為3代EGFR-TKI，經FDA加速審批上市，可作為1代EGFR-TKI藥物耐藥后的治療；PS：現已進入到NCCN指南一線治療。同期開發的藥物還包括WZ4002、Rociletinib（CD-1686）、HM61713、EGF816、ASP8273等。

圖2.3：3代EGFR-TKI代表藥物/化學結構

3代藥物耐藥，如之奈何？

隨著3代藥物奧希替尼進入到一線治療，患者獲益自不必說，但同時也會非常擔心，“再出現耐藥后，后續藥物還有哪些”？且臨床發現，是真的會進一步發生耐藥...首先要知道，針對T790M突變的NSCLC患者，Osimertinib的反應率可達61%，然而，在治療10個月左右會再次出現對于3代TKI的耐藥，可能發生的耐藥主要包括耐藥基因突變、旁路激活及組織學轉變等。再進一步研究發現，通過對患者ctDNA的檢測發現有40%的患者耐藥機制為合并有C797S突變，27%的患者體內已無法檢測到單純的EGFR-T790M突變基因，而其余33%患者體內并未檢測到C797S突變基因，這說明針對T790M突變發生耐藥的機制具有復雜性。

圖3.1：1-4代 EGFR-TKI靶向分布

綜上，C797S被大家鎖定...C797S是位于EGFR20外顯子的一個位點，這個突變能阻擋Osimertinib與EGFR的結合。多項研究證實C797S突變是T790M突變NSCLC患者對OSIMERTINIB及其他3代TKI產生獲得性耐藥的主要機制。而除了上述常見的C797S突變以外，有研究證實C-Met擴增、HER-2擴增、EGFRL718Q突變可能均與3代TKIs獲得性耐藥相關。

繼2019年被限制消費后，廣西金嗓子創始人再被限制出境

文/張紅利 投稿郵箱：yiyao@yidu.sinanet.com ◆??◆??◆ 繼2019年被限制消費后，金嗓子創始人江佩珍再被依法限制出境。上海市高級人民法院披露的限制出境信息顯示，被執行人廣西金嗓子食品有限公司，因不履行法律文書確定的義務，法院已依法限制其法定代表人...

圖3.2：EGFR突變的體內外研究統計

臨床急需的4代EGFR-TKI代表品種，任重道遠

3代耐藥4代補強，那么，4代品種的先鋒部隊已經挺近到何種階段？通過文獻查詢，現今的4代EGFR-TKI，尚處于研究階段，尚未獲得令人矚目的數據。代表小分子候選藥物有EAI045、EAI001。

• EAI045

EAI045，是一個變構抑制劑且非ATP競爭性拮抗劑，主要作用于L858R/T790M突變型腫瘤細胞，與EGFR野生型相比，突變型與EAI045的結合力增強近100倍，IC50值在3 nM。

圖4.1：4代EGFR-TKI/EAI045

在一個含有L858R/T790M/C797S突變的小鼠模型中，EAI045與西妥昔單抗聯合應用，可使腫瘤明顯縮小，有效率高達80%。注意：文獻中提到，單獨使用EAI045，效果一般。

圖4.2：EAI045聯合西妥昔單抗使用

• EAI001

2020年，Elsevier Masson SAS一篇文章報道了變構/非ATP競爭性抑制劑EAI001，靶向耐藥性EGFRL858R/T790M突變體，而不是野生型蛋白；在突變體的變構口袋中，EAI001與DFG基序中的Asp855形成氫鍵，并在Leu777和Phe856之間形成疏水相互作用。PS：并未對其他臨床前成藥性數據進行披露。

圖4.3：EAI001和EGFR-T790M之間相互作用

小結

綜上，非小細胞肺癌患者在經歷1/2/3代EGFR-TKI治療后，目前尚無4代小分子藥物上市，4代針對于797位點的變構抑制劑仍任重道遠，但近年來的研究已經在進行當中。但筆者認為，變構抑制劑的開發存在他自身的弊端，且在1/2/3代之后，市場的吸引力不是非常大，也許這也是其發展不盡人意的原因吧！其實，在非小細胞肺癌當前的藥物治療領域，PD-1單抗聯合小分子靶向藥物、以及聯合化療藥物的開發，正在如火如荼的進行當中，所以，開發4代藥物的創新藥公司要加把勁了，存在機遇的同時，挑戰自不必說！

參考資料：

1.A review on progression of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors as an efficient approach in cancer targeted therapy.

2.EGFR as a Pharmacological Target in EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: Where Do We Stand Now?

3.Combination Osimertinib and Gefitinib in C797S and T790M EGFR-Mutated Non–Small Cell Lung Cancer.

4.Allosteric inhibitors of the STAT3 signaling pathway.

5.Discovery of Fourth-Generation  Allosteric C797S Inhibitors.

END

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