赫賽汀見證HER2+乳腺癌30年突破,CDK4/6和腫瘤免疫揭開早期治療新序幕!
文/1℃ 投稿郵箱:yiyao@yidu.sinanet.com ◆??◆??◆ 1985年注定是不平凡的一年,彼時的基因泰克團隊Axel Ullrich 等人首次發(fā)現(xiàn)HER2基因,隨之,HER2在腫瘤尤其是乳腺癌中的重要作用逐步明晰。1992年,基因泰克團隊發(fā)現(xiàn)并人源化了克隆4D5,這就是后來享譽全
速讀社丨康佰馨售假口罩董事長獲刑15年 新冠核酸檢測進(jìn)省級醫(yī)保
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文/1℃
投稿郵箱:yiyao@yidu.sinanet.com
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1985年注定是不平凡的一年,彼時的基因泰克團隊Axel Ullrich 等人首次發(fā)現(xiàn)HER2基因,隨之,HER2在腫瘤尤其是乳腺癌中的重要作用逐步明晰。1992年,基因泰克團隊發(fā)現(xiàn)并人源化了克隆4D5,這就是后來享譽全球的赫賽汀(曲妥珠單抗,trastuzumab)。1998年09月25日,Herceptin獲得美國FDA批準(zhǔn),赫賽汀的獲批上市革新了HER2陽性乳腺癌患者的治療方案,這是首個獲批用于乳腺癌的靶向療法,揭開了HER2靶向療法乳腺癌治療的序幕。1990年起,化療和內(nèi)分泌療法開始用于乳腺癌治療,隨后HER2靶向療法在不斷提高患者無進(jìn)展生存期。數(shù)據(jù)顯示,1990-2016近30年間,乳腺癌死亡率從30%/年降低至20%/年,這是一個巨大的里程碑。
乳腺癌治療的主要靶向化療和腫瘤免疫藥物,其中Verzenio和Tecentriq先后在早期乳腺癌患者中證實臨床獲益,代表未來兩個非常關(guān)鍵的臨床方案。
近日,CDK4/6i和腫瘤免疫療法公布3項早期乳腺癌治療的重磅進(jìn)展:禮來CDK4/6抑制劑Verzenio (abemaciclib) 在一線早期臨床試驗中成功,顯著拓展了獲益人群;羅氏阿替利珠單抗公布一項備受關(guān)注的重磅進(jìn)展,其IMpassion031達(dá)到臨床終點,這是首個證實能夠給早期三陰乳腺癌患者帶來臨床獲益的腫瘤免疫療法。筆者在這里以重要里程碑藥物的獲批上市為主線,梳理了乳腺癌近30年的重磅進(jìn)展。
HER2 and Breast Cancer — A Phenomenal Success Story
上文已經(jīng)提及,赫賽汀之后的30多年,無可望其項背的藥物出現(xiàn)。但是,Enhertu (trastuzumab deruxtecan) 的橫空出世令人驚嘆,發(fā)展勢如破竹,或?qū)⒏淖僅ER2陽性乳腺癌治療格局。事實上,HER2靶向療法的主要針對的是HER2高表達(dá)患者,即IHC (3+)或FISH陽,這一突破性療法將會給HER2低表達(dá)乳腺癌患者帶來新的治療選擇。HER2靶向療法的受益人群將會明顯拓展。事實上,65% HER2陰性患者中,60% HER2仍存在低表達(dá),即HER2 IHC (2+/ 1+),這類患者,后續(xù)也可能迎來新的治療選擇。
https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005476/ASCO%202020_E_F%20.pdf
靜待見證Enhertu:
2、能否成為首個拓展晚期/轉(zhuǎn)移乳腺癌一線療法的抗體偶聯(lián)藥物;
3、能否成為新的早期HER2陽性乳腺癌新輔助治療的新選擇;
4、改善患者依從性,如皮下注射劑型的開發(fā)。
乳腺癌患者中,HER2陽性乳腺癌乳腺癌患者的生存獲益獲得明顯改善,無論早期患者還是晚期/轉(zhuǎn)移患者。但是,在整個乳腺癌患者中,約20% HER2陽性,65% HR+/HER2-, 15% TNBC。CDK4/6靶向化療揭開了HR+/HER2-乳腺癌患者靶向治療的序幕!
2001年,美國科學(xué)家LelandH Hartwell及英國科學(xué)家R Timothy Hunt和Paul M. Nurse分享了這一年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎,以表彰他們20世紀(jì)70年代到80年代在細(xì)胞周期關(guān)鍵分子調(diào)節(jié)機制上的杰出工作。
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HR+/HER2-晚期/轉(zhuǎn)移乳腺癌患者:CDK4/6靶向化療已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案
20世紀(jì)70年代到80年代以來,CDK4/6系統(tǒng)成為一個關(guān)鍵靶點,并逐步走到科學(xué)家的視野內(nèi)。隨后,在本世紀(jì)初palbociclib在Parke-Davis公司的實驗室內(nèi)合成完成。經(jīng)過15年曲折開發(fā),2015年02月03日,palbociclib成為首款獲批用于HR+/HER2-晚期/轉(zhuǎn)移乳腺癌治療藥物。2017年03月31日,palbociclib聯(lián)合內(nèi)分泌療法獲批用于晚期/轉(zhuǎn)移HR+/HER2-乳腺癌患者一線治療,這是一個重大突破。
相較于HER2+乳腺癌患者,HR+/HER2-乳腺癌患者的靶向化療開始于2015年,palbociclib + 內(nèi)分泌療法 vs. 內(nèi)分泌療法能過明顯延長患者無進(jìn)展生存,疾病進(jìn)展風(fēng)險降低42.4%。
HR+/HER2-早期高風(fēng)險乳腺癌患者:CDK4/6靶向化療的激烈角逐場
統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,約65%乳腺癌患者為HR+/HER2-,全球7個主要醫(yī)藥市場中(歐盟5國、美國、日本) HR+/HER2-乳腺癌患者約640k,其中約30% HR+/HER2-早期乳腺癌患者具有高疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險。毫無疑問,這是CDK4/6靶向化療激烈角逐場,誰能在此人群中率先證實臨床獲益,誰將決勝未來!2020年06月16日,禮來公布Verzenio (abemaciclib) 重磅3期臨床進(jìn)展,monarchE期中分析顯示,abemaciclib聯(lián)合內(nèi)分泌療法vs.內(nèi)分泌療法能夠顯著延長HR+/HER2-早期高風(fēng)險乳腺癌患者無侵襲性疾病進(jìn)展生存期,顯著降低進(jìn)展風(fēng)險。monarchE的成功是一個里程碑式的突破,這是CDK4/6靶向化療首次證實能夠給早期HR+/HER2-乳腺癌高風(fēng)險患者帶來臨床獲益,做為第3款獲批上市的CDK4/6靶向療法,Verzenio必將后來者居上。monarchE招募了5000多例患者,并預(yù)計將在2027年結(jié)束,期待該臨床試驗更為詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù)披露。禮來同時宣布其將在2020年底前,遞交該適應(yīng)癥的上市申請,藥物的未來增長注入一劑強心劑。
三陰乳腺癌占乳腺癌約15%,兇險,無有效的靶向化療方案,是三陰乳腺癌治療的窘境,有著巨大的未滿足的臨床需求。2019年08月29日,阿替利珠單抗聯(lián)合化療在歐盟獲批用于PD-L1陽性晚期/轉(zhuǎn)移三陰乳腺癌患者一線治療,數(shù)據(jù)顯示晚期/轉(zhuǎn)移三陰乳腺癌患者中40%-60% PD-L1表達(dá)陽性,該方案給此類患者帶來了顯著臨床獲益。
IMpassion130,DOI: 10.1056/NEJMoa1809615
羅氏阿替利珠單抗在三陰乳腺癌上的地位明顯強于其他腫瘤免疫療法,IMpassion031的率先成功更是大大拓展了阿替利珠單抗的潛在獲益人群。
2020年06月18日,羅氏阿替利珠單抗公布一項備受關(guān)注的重磅進(jìn)展,其IMpassion031達(dá)到臨床重點,這是首個證實能夠給早期三陰乳腺癌患者帶來臨床獲益的腫瘤免疫療法。三陰乳腺癌的治療方案突破極大的依賴于靶點的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn),以及新型作用機制藥物的開發(fā)。一般的靶點基礎(chǔ)突破更為關(guān)鍵。2020年04月獲批上市的sacituzumab govitecan便是一個典型代表。乳腺癌,這一女性中高發(fā)的癌癥,除了細(xì)胞毒藥物和內(nèi)分泌療法外,各類靶向療法和免疫療法正在快速改善患者生存。
Trends in Cancer Mortality Rates by Sex Overall and for Selected Cancers, United States, 1930 to 2016,CA Cancer J Clin. 2019 Jan;69(1):7-34.
END
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