文/藥瘋

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自身免疫性疾病，種類繁多且大都為難治性重疾，為當下藥物開發的重要方向之一。JAK-STAT通路為已被證明且為數不多的免疫調節通路，尤其是JAK抑制劑，全球已上市多個藥物，如托法替尼等。國內方面，JAK抑制劑的開發也有10余個品種進入到臨床階段，并由江蘇恒瑞領跑賽道，總體開發火熱且臨床適應癥（如骨髓纖維化、類風濕性關節炎、斑禿等）非常值得期待。

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JAK抑制劑&靶點通路介紹

目前，哺乳動物體內共發現4個JAK家族成員(JAK1、JAK2、JAK3及TYK2)以及7個STAT家族成員(STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b及STAT6)；且進一步的研究表明，有超過50種細胞因子和生長因子的生物學效應是通過JAK激酶及其JAK-STAT途徑介導；常見的最主要的生物學效應即為免疫調節。

圖1.1：細胞內-JAK介導的不同信號轉導途徑（圖片源：https://doi.org/10.1038/ s41575-020-0273-0）

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全球已上市藥物介紹

JAK靶點開發時間不到20年，但目前已有近7個品種獲批上市，適應癥主要為腫瘤和自身免疫性疾病，進一步細化適應癥主要為骨髓纖維化和類風濕性關節炎。下面重點介紹首個獲FDA批準用于治療骨髓纖維化患者的JAK抑制劑（蘆可替尼），及首個用于類風濕性關節炎治療的JAK抑制劑（托法替尼）。

• 蘆可替尼（Ruxolitinib）

蘆可替尼，由Incyte和諾華公司聯合開發，2011年獲美國FDA批準上市，是首個被美國FDA批準用于治療中危或高危骨髓纖維化患者的JAK1/2抑制劑。另，該品種在真性紅細胞增多癥、急性移植物抗宿主病方面都有臨床開發。全球銷售額方面，2015年蘆可替尼的年銷即＞10億美元，并逐年遞增，2019年年銷已達到27.99億美元。但令人意外的是！國內對于該品種的注冊申報，除原研諾華已獲批進口外，國內竟尚無藥企對該品種進行注冊申報。

• 托法替尼（Tofacitinib）

托法替尼是美國輝瑞研發的一種口服小分子JAK抑制劑，具有較好的JAK選擇性，2012年11月，美國FDA批準枸櫞酸托法替尼用于對甲氨蝶呤治療應答不充分或不耐受的中至重度活動性類風濕關節炎成人患者；該品種為FDA批準的首個用于類風濕性關節炎治療的JAK抑制劑。目前，除獲批適應癥外，托法替尼還在強直性脊柱炎、特應性皮炎、干燥性角膜結膜炎以及克羅恩病等疾病中的療效進行驗證。全球銷售額方面，2017年托法替尼的年銷即＞10億美元，2019年年銷已達到22.42億美元。國內對于該品種的注冊申報，除原研輝瑞已獲批進口外，國內藥企正大天晴、齊魯制藥的仿制品種均以化藥4類注冊申報，且已獲批生產。

表2.1：JAK抑制劑已上市/NDA/III期臨床品種

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國內1類創新品種&恒瑞領跑

國內目前對于JAK激酶抑制劑的開發，已有近10個品種進入到臨床開發階段，賽道中最為靠前的即為恒瑞開發的品種SHR-0302，目前已進入到臨床III期；而進入II期階段的品種有李氏大藥廠的Zotiraciclib，澤璟生物的Alkotinib、Jaktinib，迪哲醫藥的AZD-4205；所有品種情況見下表。在這里主要介紹下恒瑞公司的SHR-0302，以及澤璟生物的兩款II期品種。

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• SHR-0302（恒瑞）

江蘇恒瑞開發的JAK1抑制劑SHR-0302，目前處于臨床III期，用于治療類風濕性關節炎；同時，對于適應癥“潰瘍性結腸炎、特應性皮炎、克羅恩氏病、斑禿”也在臨床進行當中。2018年1月，江蘇恒瑞與美國Arcutis 達成合作協議，Arcutis公司將獲得SHR-0302作為皮膚疾病治療的局部外用制劑，并在美國、歐盟和日本獨家臨床開發、注冊和市場銷售，而恒瑞可獲得＞2億美元的首付款和里程碑款，外加上市后的銷售提成。

• Jaktinib&Alkotinib（澤璟生物）

澤璟生物開發兩款JAK抑制劑，目前于國內均進入到臨床階段。Jaktinib，臨床開發用于治療骨髓纖維化和斑禿，包括骨髓纖維化、特應性皮炎、銀屑病、特發性肺纖維化、強直性脊柱炎以及中、重度活動性類風濕性關節炎；在臨床開發過程中，澤璟制藥相繼完成了天使輪融資、A輪融資、B輪融資。Alkotinib，臨床開發的方向為非小細胞肺癌，進一步確定為用于治療ALK陽性或ROS1陽性且經一線（化療或克唑替尼）治療失敗的晚期NSCLC。

表3.1：國內JAK抑制劑開發情況

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小結

綜上，即為全球對于JAK激酶抑制劑的整體開發概況。全球已上市藥物多為大型制藥公司開發，市場表現正在逐漸攀升，受關注度較高。而國內，對于該方向相關靶點的開發，也都是非常知名的創新型制藥公司在做，且即將進入到收獲期！而未來，不僅僅是JAK激酶抑制劑方向，相信整個自身免疫性疾病領域必將為全球藥企必爭之地。

參考資料：

1.JAK–STAT pathway targeting for the treatment of inflammatory bowel disease. Nature Reviews | Gastroenterology & Hepatology. https://doi.org/10.1038/ s41575-020-0273-0

2.JAK/STAT, Raf/MEK/ERK, PI3K/Akt and BCR-ABL in cell cycle progression and leukemogenesis. www.nature.com.

3.Sciencedirect數據庫

4.Pharmacodia數據庫

5.Yaozh數據庫

6.各大官網信息

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