撰文：南方醫科大學 Mie

專家審核：江蘇大學附屬醫院 李晶 教授

近日，英國拉夫堡大學研究人員在cells雜志上發表綜述表明^[1]， NK細胞是衰老細胞免疫監視的核心參與者，隨著年齡的增長而增加，但細胞毒性和功能則在不斷下降，會增加感染、惡性腫瘤、炎癥性疾病等疾病發生幾率，作者認為改善NK細胞的衰老在治療與年齡相關疾病和延緩生物衰老過程中起到重要作用。

免疫衰老增加慢性病的發生率

老齡化是發達國家發病和死亡的最重要原因，隨著時代發展，這種情況在發展中國家也越來越多。衰老是大多數慢性疾病的最大危險因素，這些慢性疾病包括心血管疾病、癌癥、阿爾茨海默癥和其他與衰老相關的神經退行性疾病。其中，免疫功能損害（又稱為免疫衰老，指的是與年齡相關的免疫功能下降），是這些慢性疾病患者發病和死亡的重要原因之一。

近來研究表明，NK細胞是衰老細胞免疫監視的核心參與者，NK細胞功能障礙與感染、惡性腫瘤、炎癥性疾病和隨年齡增長的衰老細胞負擔增加有關。此外，隨著年齡增長、免疫衰老，與衰老相關的慢性炎癥的發生幾率增加。

隨著年齡的增長，NK細胞的功能下降

NK細胞是第一組先天淋巴細胞(ILC1)家族的大顆粒先天免疫細胞，起到迅速消除感染病毒或其他細胞內病原體以及癌變細胞的重要作用。NK細胞通過直接細胞接觸和分泌細胞因子等來消除靶細胞及病原體，還可將額外的免疫細胞募集到感染或炎癥部位，達到進一步消滅靶細胞以及病原體作用。

多項研究證實，NK細胞是衰老細胞免疫監視的主要參與者，隨著年齡的增長而增加，但與此同時，研究還證實NK細胞的細胞毒性和功能會隨著年齡增長而下降，釋放的細胞因子減少，影響了它們與其他免疫細胞及其靶細胞相互作用的能力。因此，隨著年齡增長，雖然NK細胞數量增加，但發揮的作用卻不如從前，這會增加病毒感染和及患癌癥的風險。

NK細胞成熟過程中局部微環境的變化或衰老過程中異常細胞部位的局部變化，也會導致NK細胞功能異常。研究者^[2]將年輕小鼠中分離得到的NK細胞移植到老年小鼠后，發現老年小鼠體內來自年輕小鼠的NK細胞功能顯著受損。反之，將老年小鼠體內的NK細胞轉移到年輕小鼠體內，這些移植的NK細胞在年輕小鼠體內又恢復了細胞毒性潛力，表明老齡宿主的體內組織微環境對NK細胞功能的負面影響很大，這與人NK細胞的體外刺激實驗一致。

年輕的免疫細胞：疾病治療的新焦點

研究發現，隨著年齡增長，免疫細胞的功能會下降。同時，研究也證實衰老細胞是機體衰老的關鍵因素，其中免疫細胞的衰老是重中之重，衰老的免疫細胞會加速其他器官衰老，從而加快全身性衰老進程。

2021年研究學者在《Nature》上發表了相關文章^[3]，證實了衰老和免疫細胞衰老之間的聯系。研究者采用特異性敲除ERCC-1的方法來讓小鼠的免疫“未老先衰”，敲除基因后，小鼠出現了類似正常衰老小鼠的免疫特征，證明小鼠模型中免疫細胞確實出現了衰老的癥狀。研究者將ERCC-1敲除小鼠的免疫細胞移植給衰老小鼠，發現衰老小鼠的衰老速度變快，并且壽命也更短，證實了衰老的免疫細胞對衰老小鼠的作用是“雪上加霜”。

反之，將年輕健康小鼠的免疫細胞移植給衰老小鼠，一個月后檢測，發現相關的衰老標志物水平顯著減少，小鼠體內多處的組織和器官的衰老發生逆轉。證實了年輕的免疫細胞可一定程度逆轉衰老小鼠的衰老。可以說“年輕的免疫細胞能保持我們的年輕”。

[3]敲除基因的小鼠多組織出現衰老標志物

[3]移植年輕小鼠免疫細胞后衰老小鼠細胞衰老特征顯著降低

近年來，越來越多的研究將健康的、年輕的免疫細胞與疾病治療相關聯。當前通過輸注外源性的年輕、健康的免疫細胞來治療疾病已在臨床研究取得了較好的成效，其治療疾病的能力值得被肯定。

2021年，安德森癌癥中心的研究人員表明^[4]：回輸健康的NK細胞，可有效抑制癌細胞的轉移，延長生存期。

這項研究證實了來自健康供體的未經編輯的NK細胞能夠消除患者的膠質母細胞瘤細胞（GBM），而不影響正常的腦細胞。但狡猾的膠質母細胞瘤細胞能夠通過釋放TFG-β信號蛋白來扮作自己人逃過一劫。因此，該研究中心成員進一步發現刪除NK細胞中的TFG-β受體使它們對這種免疫抑制具有抵抗力，并使其具有抗腫瘤活性，此研究已在動物實驗中得到了證實。

衰老是人生必須經歷的一個過程，伴隨著衰老而來的便是各種慢性疾病，人們無法阻止衰老，但是可以以較為健康的狀態面對衰老，減少衰老所帶來的各種疾病。年輕的免疫細胞，尤其是NK細胞可以起到治療與年齡相關的疾病和延緩生物衰老過程的作用，這一理論已在眾多動物實驗中得到了證實。相信隨著研究的發展，免疫細胞將在衰老相關疾病的治療上取得更大的成果。

參考文獻：

[1] Brauning, Ashley et al. “Aging of the Immune System: Focus on Natural Killer Cells Phenotype and Functions.” Cells vol. 11,6 1017. 17 Mar. 2022.

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35326467/

[2]Shehata H.M., Hoebe K., Chougnet C.A. The aged nonhematopoietic environment impairs natural killer cell maturation and function. Aging Cell. 2015;14:191–199.

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25677698/

[3]Yousefzadeh, Matthew J et al. “An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs.” Nature vol. 594,7861 (2021): 100-105.

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33981041/

[4] Hila Shaim et al, Targeting the αv integrin-TGF-β axis improves natural killer cell function against glioblastoma stem cells, Journal of Clinical Investigation(2021).

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34138753/

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