一、自身免疫性疾病市場份額逐年增加，更多靶點(diǎn)涌入，TNFα占比減少

自身免疫性疾病是指機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身成分的免疫耐受被打破，從而攻擊自身的器官、組織或細(xì)胞，引起損傷而誘發(fā)的一類疾病。據(jù)美國自身免疫相關(guān)疾病協(xié)會(huì)（AARDA）統(tǒng)計(jì)，目前已發(fā)現(xiàn)100多種自身免疫性疾病，常見的有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、非放射學(xué)中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎等。 近年來，自身免疫性疾病已經(jīng)成為除心血管疾病和癌癥外第三大慢性病，其患病人數(shù)不斷上升，市場規(guī)模也不斷擴(kuò)大。全球自身免疫病藥物市場預(yù)期將由 2019 的 1169 億美元增至 2030 年 的1638億美元，其中生物藥的市場份額預(yù)期將由2019年的66.8%增至2030年的81.4%。 而自身免疫性疾病的市場份額逐年增加，該領(lǐng)域的研發(fā)熱度也會(huì)持續(xù)升溫，毋庸置疑將伴隨著更多靶點(diǎn)的涌入。近年來，JAK抑制劑、IL-23等靶點(diǎn)慢慢崛起，導(dǎo)致TNFα在自身免疫性疾病市場的占比逐年減少。 圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報(bào)告 自身免疫病的治療包括兩個(gè)目標(biāo)，第一是癥狀緩解和功能維持，第二是延緩組織損害進(jìn)程。目前，治 療 自 身 免 疫 病 藥 物 主 要 分 為非 甾 體 抗 炎 藥(NSAIDs)、甾體抗炎(SAIDs)和改善病情抗風(fēng)濕藥 (DMARDs)三類。近十年來，以細(xì)胞因子、受體和信號(hào)分子為治療靶點(diǎn)的靶向生物制劑發(fā)展迅猛。 藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報(bào)告對JAK抑制劑VS TNFα單抗進(jìn)行了對比分析，主要拿烏帕替尼（JAK1靶向藥物）與阿達(dá)木單抗(TNFα靶向藥物)進(jìn)行舉例說明。經(jīng)藥融云數(shù)據(jù)庫查詢，這兩者都是抗腫瘤藥和免疫機(jī)能調(diào)節(jié)藥，目前有很多適應(yīng)癥已獲批上市。其中，經(jīng)過比對兩者在銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥方面，皆有涉及。詳情對比見下文。 烏帕替尼與阿達(dá)木單抗藥物比較

截圖來源：藥融云全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫

二、烏帕替尼類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎3期臨床優(yōu)效于阿達(dá)木單抗，整體安全性相當(dāng)

SELECT-COMPARE為一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評估、比較RINVQ（烏帕替尼)與安慰劑/HUMIA(阿達(dá)木單抗)用于對甲氨蝶呤（MTX）應(yīng)答不足的中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成人患者的有效性、安全性。此 前，艾伯維已經(jīng)公布，在接受治療12周后，3期臨床試驗(yàn)SELECT-COMPARE結(jié)果表明，Rinvoq達(dá)到了ACR20應(yīng)答和臨床緩解的主要終點(diǎn)。 圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報(bào)告 新的研究結(jié)果顯示：相比于阿達(dá)木單抗及安慰劑，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎JAK抑制劑烏帕替尼組在治療3年內(nèi)臨床緩解改善比較較高，疾病活動(dòng)度較低，且試驗(yàn)三年內(nèi)中使用烏帕替尼的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者有超過1/4達(dá)到了臨床緩解。

安全性方面，該項(xiàng)臨床顯示烏帕替尼沒有出現(xiàn)新的安全威脅，且烏帕替尼組與阿達(dá)木單抗組整體安全性相當(dāng)。但是值得注意的是，在26周時(shí)，阿達(dá)木單抗組發(fā)生嚴(yán)重不良事件及因嚴(yán)重不良事件停藥的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者比例最高，而烏帕替尼組發(fā)生帶狀皰疹及肌酸磷酸激酶升高的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者比例最高。一共發(fā)生了6起靜脈血栓不良事件，烏帕替尼組2例，阿達(dá)木單抗組3例，安慰劑組1例。

三、烏帕替尼與阿達(dá)木單抗比較，在治療銀屑病關(guān)節(jié)炎第12周ACR20應(yīng)答方面顯示出非劣效性

SELECT-PsA1研究在281個(gè)中心進(jìn)行，共納入對非生物類DMARDs應(yīng)答不佳或不耐受的PsA患者1704例。患者分別接受烏帕替尼（15mg/d）、烏帕替尼（30mg/d）、阿達(dá)木單抗（皮下注射，每隔一周40mg）或安慰劑治療。 經(jīng)12周治療后，15mg/d烏帕替尼組ACR20應(yīng)答率為70.6%；30mg/d烏帕替尼組為78.5%；阿達(dá)木單抗組為65%；安慰劑組為36.2%。兩種劑量的烏帕替尼均顯示出不低于阿達(dá)木單抗的ACR20應(yīng)答率。

圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報(bào)告

四、JAK抑制劑相對于TNFα單抗更具有經(jīng)濟(jì)性和給藥便利性優(yōu)勢

圖片來源：藥融云《JAK抑制劑全景掃描》藥物報(bào)告

五、JAK抑制劑安全性難題仍未突破，替代TNFα單抗存在難度

JAK-STAT 通路不僅介導(dǎo)病理性的信號(hào)通路，也介導(dǎo)人體正常的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。JAK2 與自身、JAK1 或 TYK2 配對，對促紅細(xì)胞生成素、血小板生成素和粒細(xì)胞集落刺激因子的信號(hào)傳遞至關(guān)重要，故 JAK2 的抑制可能會(huì)導(dǎo)致血小板減少和貧血。JAK3 主要在淋巴和造血組織中表達(dá)，JAK3抑制可能導(dǎo)致 T、NK 和功能性 B 細(xì)胞缺乏活性，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的聯(lián)合免疫缺陷和及生命的感染與 JAK 抑制劑臨床不良反應(yīng)相關(guān)。

• 審評風(fēng)險(xiǎn)：

?禮來與Incyte合作的Olumiant、輝瑞的Abrocitinib、艾伯維的Rinvoq都曾遭遇 FDA 的延遲審查。 ? 由吉利德和Galapagos聯(lián)合開發(fā)的JAK1選擇性抑制劑filgotinib，雖在歐盟和日本獲批，但FDA以安全隱患為由，拒絕批準(zhǔn)其上市。

• 研發(fā)失敗：

?Vertex 公司的 Decernotinib 由 于Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)中引起中性粒細(xì)胞減少而終止研究。 ? 2021年1月，輝瑞的第一代 JAK 抑制劑托法替布上市后安全性研究ORAL Surveillance未達(dá)到共同主要終點(diǎn)。

• 黑框警告：

FDA批準(zhǔn)的大多數(shù)JAK抑制劑在標(biāo)簽中加有黑框警告，托法替尼說明書被FDA要求增加血栓和死亡風(fēng)險(xiǎn)的黑框警告，烏帕替尼和巴瑞替尼有“嚴(yán)重感染、惡性腫瘤和血栓風(fēng)險(xiǎn)”。

六、總結(jié) 全面抑制JAK家族則會(huì)帶來多種副作用，包括感染、貧血、心血管疾病等，這也限制了第一代JAK抑制劑的臨床應(yīng)用范圍。與第一代產(chǎn)品不同的是，第二代JAK抑制劑可以選擇性地抑制JAK家族成員，在安全性和耐受性方面更有優(yōu)勢，因此選擇性的JAK抑制劑已經(jīng)成為該靶點(diǎn)全球研發(fā)趨勢，艾伯維的烏帕替尼有望成為best-in-class藥物。 JAK抑制劑在研適應(yīng)癥涉及銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、斑禿等多種自身免疫性疾病，其中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎研發(fā)熱度和成熟度均較高，而斑禿為其中有潛力、值得關(guān)注的適應(yīng)癥——全球已有數(shù)款JAK抑制劑如巴瑞替尼、杰克替尼等在治療斑禿的臨床試驗(yàn)中取得積極結(jié)果，JAK抑制劑有望成為斑禿突破性治療策略。 雖然目前國內(nèi)僅上市蘆可替尼、托法替布、巴瑞替尼3個(gè)JAK抑制劑，但烏帕替尼已提交注冊申請，阿布昔替尼、Fedratinib、培非替尼等進(jìn)口品種均已進(jìn)入3期，未來國內(nèi)JAK抑制劑市場競爭將加劇，另一方面，進(jìn)入研發(fā)后期的國產(chǎn)品種較少，通過適應(yīng)癥的差異化布局（例如迪哲醫(yī)藥）和療效安全性的優(yōu)化，未來國產(chǎn)品種或?qū)?shí)現(xiàn)不錯(cuò)業(yè)績。 近年來JAK抑制劑、IL-23等靶點(diǎn)市場的崛起，導(dǎo)致TNFα在自身免疫性疾病市場的占比逐年減少，總體看來，JAK抑制劑相對于TNFα單抗具有經(jīng)濟(jì)性和給藥便利性優(yōu)勢，但由于其安全性難題仍未突破，短期內(nèi)替代TNFα單抗仍存在難度。但基于烏帕替尼等品種良好的循證醫(yī)學(xué)結(jié)果，我們?nèi)蚤L期看好該靶點(diǎn)。

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