近日，在2022 ASCO年會全體大會上，抗體偶聯(lián)藥（ADC）Trastuzumab Deruxtecan（Enhertu，即DS-8201）治療HER2低表達(dá)的不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果正式公布，大會現(xiàn)場掌聲雷動，許多與會者甚至自發(fā)起身、歡呼。 之所以這些專業(yè)人士如此激動，是因?yàn)檫@項(xiàng)結(jié)果可能直接改變?nèi)橄侔┑呐R床分型和治療標(biāo)準(zhǔn)，讓近一半的乳腺癌患者有機(jī)會受益于精準(zhǔn)治療。 該研究同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。 這項(xiàng)名為DESTINY-Breast04的研究結(jié)果顯示，與化療相比，Enhertu在HER2低表達(dá)患者群體中將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低50%，死亡風(fēng)險降低36%。 這項(xiàng)結(jié)果意味著，Enhertu有望改變那些以往被歸為HER2陰性乳腺癌的治療結(jié)局。同時，它也證明了抗體偶聯(lián)藥這類新型抗癌藥物的巨大潛力。 HER2低表達(dá)乳腺癌，進(jìn)入精準(zhǔn)治療時代 根據(jù)世界衛(wèi)生組織全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，乳腺癌已超過肺癌，成為全球最常見的癌癥。 根據(jù)癌細(xì)胞表達(dá)的受體類型，乳腺癌通常可分為三類：HER2陽性，HR陽性/HER2陰性、三陰性。HER2是一個促進(jìn)癌細(xì)胞生長的重要靶點(diǎn)，在多種腫瘤細(xì)胞中都有表達(dá)。 對于HER2陽性乳腺癌患者，HER2靶向療法是治療首選，目前已有多款HER2靶向療法獲批；而占HER2陰性患者（約占80%）此前HER2靶向治療并不適用，治療選擇有限。 不過，約60%的HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者其實(shí)并非完全不表達(dá)HER2，而是HER2低表達(dá)——免疫組織化學(xué)（IHC）檢測評分1+，或IHC評分為2+且原位雜交（ISH）檢測為陰性。這類患者約占所有乳腺癌患者的50%。 之所以把她們歸為HER2陰性，是因?yàn)楝F(xiàn)有的HER2靶向療法對這類患者的療效并不理想，在首次治療進(jìn)展后治療選擇非常有限，以姑息性化療為主。 所以不是她們真的不表達(dá)HER2，而是之前沒有適合她們的藥。 新型ADC療法：靶向HER2的抗癌“魔彈” Enhertu是一款靶向HER2的新一代抗體偶聯(lián)藥（ADC）。 關(guān)于ADC藥物，我們此前曾多次介紹，它們就像“飛毛腿導(dǎo)彈”一樣，能識別并打入癌細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)打擊。 ADC藥物主要由三部分組成： ①抗體，相當(dāng)于識別癌細(xì)胞的精確制導(dǎo)裝置； ②細(xì)胞毒性藥物，相當(dāng)于殺傷癌細(xì)胞的“彈藥”； ③連接子，主要是把毒性藥物搭載到抗體上，并在合適的時機(jī)釋放。 不同于其他已獲批的HER2靶向療法，Enhertu無需抑制HER2活性，癌細(xì)胞上表達(dá)的HER2是引導(dǎo)ADC將細(xì)胞毒性藥物遞送到細(xì)胞內(nèi)部的信號，因而能有效靶向HER2低表達(dá)的癌細(xì)胞，還能殺死周圍表達(dá)HER2的癌細(xì)胞。 這項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)納入了557例此前接受過1~2線化療的HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，其中494人（88.7%）為HR陽性，63人（11.3%）為HR陰性。這些患者均接受過三線以上治療，按照2:1隨機(jī)接受Enhertu或化療方案。

結(jié)果顯示：

◆與化療相比，Enhertu將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低49%。Enhertu組PFS為10.1個月，化療組為5.4個月。 ◆Enhertu將死亡風(fēng)險降低36%，Enhertu組總生存期（OS）分別為23.9個月，化療組為17.5個月。 ◆兩組客觀緩解率分別為52.6%和16.3%。中位緩解持續(xù)時間分別為10.7個月和6.8個月。 無論HR表達(dá)如何，在所有HER2低表達(dá)的患者中（包括很多三陰性乳腺癌），Enhertu也顯示出了出色療效： ◆與化療組相比，Enhertu將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低50%。Enhertu組PFS為9.9個月，化療組為5.1個月。 ◆Enhertu將死亡風(fēng)險降低36%，Enhertu組總生存期（OS）分別為23.4個月，化療組為16.8個月。 ◆兩組客觀緩解率分別為52.3%和16.3%。 此外，無論患者是否曾接受過CDK4/6抑制劑治療，也無論曾接受過多少種化療方案，Enhertu都顯示出一致的療效。 值得一提的是，Enhertu在亞洲患者中展現(xiàn)出更好的療效。 好醫(yī)友醫(yī)療網(wǎng)乳腺癌專家Linnea Chap博士指出：以往將乳腺癌患者“一刀切”地劃分為HER2陽性或隱性，而沒有充分考慮患者的HER2表達(dá)水平，這樣對HER2低表達(dá)的患者群體顯然有失公平。 而Enhertu有望讓這類患者也能受益于靶向治療。這無疑是腫瘤精準(zhǔn)治療理念的充分體現(xiàn)。 近年來，抗癌新藥迎來爆發(fā)期。PD-1免疫療法、CAR-T療法、基因療法、ADC……越來越多“開創(chuàng)性”的新療法，顛覆了過去對腫瘤的認(rèn)知和原有治療方案，給腫瘤患者帶來新的曙光。 參考來源： Jacot et al., (2022). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. The New England Journal Of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa2203690 haoeyou.com/zhongliu_aizheng/ruxianai/20220609/7145.html

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