前列腺癌作為男性新發(fā)及死亡最高的瘤種之一，新發(fā)患者正在逐年增加。我們在上一期文章《前列腺癌五年死亡病例增長89%，中國仍有大量未診斷患者！》中分析了前列腺癌藥物及其作用機(jī)理、治療用藥國內(nèi)外指南推薦等內(nèi)容，這一期將繼續(xù)來分析前列腺癌未來在研產(chǎn)品、靶點(diǎn)以及前列腺癌用藥市場差異和變化。

一、前列腺癌未來在研產(chǎn)品及靶點(diǎn)

1.前列腺癌進(jìn)展過程中的基因突變與細(xì)胞信號(hào)通路

前列腺癌是一種高度異質(zhì)性的疾病，患者可能同時(shí)存在一種或多種基因突變，例如TMPRSS2-ERG融合、PTEN和RB1刪除、TP53突變和MYC擴(kuò)增，這些都是前列腺癌各個(gè)階段常見的基因改變。 研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者中20%的基因改變與表觀遺傳以及染色質(zhì)重塑相關(guān)；25%的樣本在 PI3K 通路中發(fā)生了基因改變；10%的樣本涉及 WNT/β–catenin 通路的基因改變；16%的樣本發(fā)生了 DNA 修復(fù)相關(guān)基因的改變；同樣在前列腺腫瘤樣中發(fā)現(xiàn)了泛素-蛋白酶體與連接酶家族、基因剪接通路、RAS–MAPK 通路以及AR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的基因改變。 TP53, AR, PTEN, RB1, FOXA1, APC, BRCA2, KMT2C, KMT2D 等基因參與到轉(zhuǎn)移性腫瘤中，標(biāo)志著疾病晚期和高風(fēng)險(xiǎn)；相反，SPOP以及 IDH1 和 ZMYM3 的基因改變多發(fā)生在原發(fā)性腫瘤中。 前列腺癌自身的發(fā)病機(jī)理較為復(fù)雜，AR信號(hào)通路、WNT/β–catenin、PI3K、Ras-MAPK、JAK/STAT等眾多信號(hào)通路參與前列腺癌的進(jìn)展，其中AR信號(hào)是目前研究較為深入的通路并有多個(gè)藥物上市。

但是目前尚不明確部分通路間的級(jí)聯(lián)關(guān)系或者說是否有多個(gè)目標(biāo)同時(shí)抑制多種信號(hào)級(jí)聯(lián)的藥物或方法，尋找新靶點(diǎn)、新機(jī)制，以克服目前常用藥物的耐藥，進(jìn)而解決前列腺癌耐藥問題，一直是國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

2.前列腺癌熱門靶點(diǎn)——AR

AR（雄激素受體）屬于核受體超家族，該超家族成員眾多，但在脊椎動(dòng)物中只存在5種，即黃體酮受體、雌激素受體、雄激素受體、糖皮質(zhì)激素受體和鹽皮質(zhì)激素受體。AR包含919種氨基酸，位于人類X染色體(q11-12)的DNA序列編碼。 雄激素受體（AR）作為前列腺癌藥物的重要靶點(diǎn)，其結(jié)構(gòu)對(duì)藥物研發(fā)有著重要指導(dǎo)作用。雄激素受體由4個(gè)結(jié)構(gòu)域和8個(gè)外顯子組成，依次為 N-端結(jié)合域（NTD、外顯子1）、 DNA 結(jié)合域（DBD、外顯子2-3）、鉸鏈區(qū)（HR、外顯子4）、C-端結(jié)合域（LBD、外顯子5-8），核定位信號(hào)（NLS）是包含在外顯子3和4內(nèi)的一個(gè)二分基序。 LBD 包含一個(gè)埋藏激素結(jié)合口袋（HBP）和1個(gè)轉(zhuǎn)錄激活功能區(qū)域 AF2。AF2在同源二聚體的形成中起重要作用，AF2包含螺旋 3、4、5和12（H3、H4、H5、H12），H12在配體結(jié)合時(shí)可以改變位置，當(dāng)配體與結(jié)合口袋結(jié)合時(shí)，H12會(huì)向后折疊靠近結(jié)合位點(diǎn)，防止配體脫離。 臨床上使用的非甾體類雄激素受體抑制劑藥物全都作用于LBD結(jié)合域，靶點(diǎn)過于單一，使得對(duì)前列腺癌患者的治療存在局限性。目前新的結(jié)合域、化合物改良、AR降解劑和二聚抑制劑均有在研藥物。 非甾體AR拮抗劑避免了甾體類AR拮抗劑常見的激素樣毒副作用，擴(kuò)展了臨床應(yīng)用，目前在美國已是最常用的前列腺癌藥物。 目前多個(gè)非甾體AR拮抗劑上市及在研，其中氟他胺、比卡魯胺和尼魯米特為第一代非甾體AR拮抗劑，恩雜魯胺為第二代非甾體AR拮抗劑。已上市非甾體類AR拮抗劑存在著缺陷，就是由于AR突變?nèi)菀装l(fā)生，長期使用此類產(chǎn)品后容易產(chǎn)生耐藥性，甚至使拮抗劑變?yōu)榧?dòng)劑。 前列腺癌適應(yīng)癥下AR靶點(diǎn)上市及在研藥物 （統(tǒng)計(jì)中國、美國、歐盟及日本）

3.前列腺癌熱門靶點(diǎn)——PARP

DNA損傷是基因突變、腫瘤形成的重要機(jī)制，據(jù)報(bào)道，人類80%以上腫瘤都存在著DNA修復(fù)缺陷。DNA在各種因素作用下，可發(fā)生單鏈斷裂、堿基錯(cuò)配、堿基損傷、雙鏈斷裂、鏈間交聯(lián)、鏈內(nèi)交聯(lián)等損傷類型。當(dāng)DNA出現(xiàn)以上各種損傷類型，細(xì)胞將激活相應(yīng)機(jī)制進(jìn)行修復(fù)。 前列腺癌中PARP的作用機(jī)制：如果PARP基因被抑制，患者體內(nèi)BRCA基因突變使得同源重組修復(fù)無法正常的進(jìn)行，最終會(huì)使得細(xì)胞凋亡。因此，BRCA和PARP滿足了合成致死的定義，當(dāng)BRCA基因突變時(shí)，患者使用PARP抑制劑有望起到殺傷腫瘤的作用。癌細(xì)胞合成致死作用的最后一步將是通過抑制 PARP1 來削弱單鏈修復(fù)途徑（堿基切除修復(fù)）。這可以通過 PARP 抑制劑來實(shí)現(xiàn)，并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中的細(xì)胞級(jí)聯(lián)死亡。 前列腺癌適應(yīng)癥下PARP抑制劑上市及在研藥物（部分）

二、前列腺癌領(lǐng)域用藥國內(nèi)外市場分析

1.G7前列腺癌市場變化預(yù)測

未來十年，前列腺癌治療領(lǐng)域AR抑制劑將占市場大頭，靶向藥物、PSMA靶向藥物將呈現(xiàn)增長態(tài)勢，部分藥物及療法將被替代。 2020年，G7預(yù)測前列腺癌市場規(guī)模約112億美元，其中這些發(fā)達(dá)國家主要以AR抑制劑和ADT治療為主，盡管后期專利到期潮來臨會(huì)有來自仿制藥的競爭，但預(yù)測到2029年前列腺市場將會(huì)達(dá)到301億美元，患者人數(shù)增多、藥物的更新?lián)Q代及新藥更高的議價(jià)能力都將支持前列腺癌市場規(guī)模的擴(kuò)大。 按藥物類別分類的前列腺癌主要市場銷售額變化預(yù)測 （十億美元，2020VS2029）

未來10年，前列腺癌治療領(lǐng)域AR（androgen receptor，雄激素受體）抑制劑仍然將會(huì)是市場上銷售額最大的品種，PARP抑制劑有望成為快速增長的藥物，PARP抑制劑與阿比特龍?jiān)趍HSPC中的聯(lián)合用藥將受到關(guān)注，激酶抑制劑＆PSMA靶向放射性配體的藥物也將呈現(xiàn)增長態(tài)勢，但同時(shí)，部分療法的銷售可能會(huì)由于患者耐藥、成本過高或者其它因素市場逐步萎縮。

2.中美日前列腺癌用藥市場差異

中美日前列腺癌用藥差異，中國GnRH藥物占六成，美國AR抑制劑藥物占六成。 通過數(shù)據(jù)分析顯示，2021年中美日三國前列腺癌用藥市場規(guī)模約為53.4億美元，其中美國33.7億美元為全球最大市場，中國約13.4億美元，是增速最快市場。 由于目前市場藥物及用藥差異的原因，美國前列腺癌AR抑制劑為銷售額最高的藥物類型（60%），日本AR抑制劑占前列腺癌市場35%，中國僅11%。中國GnRH（亮丙瑞林、戈舍瑞林）銷售額較高。 由于中國目前前列腺癌診斷率較低并且部分前列腺癌藥物進(jìn)入醫(yī)保及帶量采購，未來新產(chǎn)品進(jìn)入將有較大的增量空間，同時(shí)中國也是全球最大的潛力市場。 亮丙瑞林/戈舍瑞林醫(yī)保目錄信息

圖片來源：藥融云【醫(yī)保目錄】數(shù)據(jù)庫

3.中美日AR拮抗劑市場

中國AR拮抗劑未來有較大的增量市場，歐美市場恩雜魯胺銷售額最高。 從中美日三國銷售數(shù)據(jù)來看，自2015-2021年AR拮抗劑市場增長了84%，在2021年三國達(dá)到了25.6億美元銷售額，可以看出前列腺癌藥物市場是一個(gè)增長快速的市場。 目前，中國AR市場銷售額較低，與美國及日本存在較大差距，未來有巨大的市場空間，但考慮到目前阿比特龍等藥物進(jìn)入帶量采購，對(duì)于藥企而言未來定價(jià)策略較為重要。 目前全球有6款A(yù)R拮抗劑獲批上市，其中4款已獲批進(jìn)入國內(nèi)市場，包括阿斯利康的比卡魯胺、安斯泰來的恩雜魯胺、西安楊森的阿帕魯胺、拜耳的達(dá)洛魯胺。 在AR拮抗劑市場，安斯泰來及楊森是市場的主導(dǎo)企業(yè)，2021年兩家企業(yè)占據(jù)整個(gè)市場的85%。 臨床上治療前列腺癌的雄激素受體抑制劑類藥物主要有兩大類：甾體類抑制劑和非甾體類抑制劑。非甾體類抑制劑由于具有較高的選擇性和良好的耐受性，且沒有甾體類藥物的副作用，臨床上應(yīng)用更為廣泛，故非甾體類抑制劑是近年來研究的主要方向。 第一代AR拮抗劑包括：環(huán)丙孕酮（甾體類）、氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺（非甾體類）等，第二代AR拮抗劑包括恩雜魯胺、阿帕魯胺、達(dá)洛魯胺等。 恩雜魯胺為首家上市的第二代非甾體AR拮抗劑，其抗AR的效應(yīng)比比卡魯胺強(qiáng)數(shù)倍，2012年FDA批準(zhǔn)恩雜魯胺用于用治療已擴(kuò)散或復(fù)發(fā)的晚期男性去勢耐受前列腺癌。 對(duì)比中美日三國，美國AR拮抗劑市場已達(dá)到20億美元規(guī)模，并且目前以第2代AR拮抗劑為主（恩雜魯胺銷售額占大頭）；日本基本完成2代對(duì)于1代的替換但市場增量有限；中國由于患者基數(shù)大市場潛力大，近年來增長迅速，但是中國目前主要還是以第一代AR為主，安斯泰來的安可坦?在中國表現(xiàn)不佳，未來中國第二代AR拮抗劑有巨大的增長空間。

三、中國前列腺癌用藥市場變化

中國前列腺癌市場增長迅速，多個(gè)藥品降價(jià)進(jìn)入醫(yī)保，未來新品上市存在較大市場并有降價(jià)壓力。 中國前列腺癌患者眾多，市場潛力大，目前市場整體快速增長，2021年市場預(yù)計(jì)達(dá)到147億元，其中CYP17酶抑制劑：阿比特龍市場增速較快，AR拮抗劑目前以第一代AR拮抗劑為主，第二代AR拮抗劑已上市的安可坦?表現(xiàn)不佳，但對(duì)比美國、日本，目前新一代的AR拮抗劑已占市場主導(dǎo)地位，后期AR拮抗劑市場將是增速最快的。 阿比特龍以最低2800元（正大天晴）的加入進(jìn)入第二批集采，目前銷售量快速增長；GnRH相關(guān)藥物2017年進(jìn)入醫(yī)保，由于其適應(yīng)癥較廣所以除前列腺癌外還有多個(gè)適應(yīng)癥，目前通過總體數(shù)據(jù)來看，GnRH及CYP17酶抑制劑占到市場的8成。 根據(jù)藥融云統(tǒng)計(jì)的中國AR拮抗劑市場銷售數(shù)據(jù)來看，中國AR拮抗劑市場呈現(xiàn)快速增長態(tài)勢，其中比卡魯胺為中國市場銷售額最高產(chǎn)品；結(jié)合中外銷售數(shù)據(jù)來看，安斯泰來的恩雜魯胺在中國銷售表現(xiàn)欠佳，未來有較大的增量空間。 目前AR整體銷售渠道依舊以公立市場為主（2021年約85%），由于目前公立醫(yī)院受政策約束較強(qiáng)銷售額持續(xù)下降，縣級(jí)市場及全國零售的市場份額逐年增加。 中國前列腺癌主要藥品市場信息對(duì)比

圖片來源：

藥融云《前列腺癌領(lǐng)域藥物市場及靶點(diǎn)分析報(bào)告》

資料來源： [1] Carolina do Pazo[J]. Nature Reviews Drug Discovery,2021 [2] The long tail of oncogenic drivers in prostate cancer[J]. Nature Genetics, 2018. [3] Richard J. Rebello [J]. Nature review, 2021 [4] Philip A. Watson[J]. Nature review, 2015. [5] Imamura Y , [J]. International Journal of Urology, 2016, 23(8):654-665. [6] Maylin Z R , [J]. Translational Oncology, 2021, 14 [7] 藥融云數(shù)據(jù)庫 | https://www.pharnexcloud.com/?zmt-xlyy 結(jié)語： 因?yàn)榍傲邢侔┑呐R床具有多樣性、疑難性等特點(diǎn)，因此不同的治療路徑也使得前列腺癌治療藥物市場的容量加劇攀升，越來越多國內(nèi)藥企加入其藥物研發(fā)行列，競爭也逐漸白熱化。據(jù)藥融云中國藥品審評(píng)數(shù)據(jù)顯示，目前國內(nèi)搶仿阿比特龍制劑的企業(yè)已達(dá)數(shù)十家，市場發(fā)展?jié)摿薮蟆?

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