文 | 科志康 原創(chuàng) | 胰島素

6月10日，CDE 公示有兩款藥品被納入突破性療法，均被用于治療非小細(xì)胞肺癌：

①益方生物科技的 D-1553 片，用于既往接受抗 PD-（L）1 治療和/或化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在KRAS G12C 突變且無(wú)其它驅(qū)動(dòng)基因突變或重排（如 EGFR，ALK 和 ROS1）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

②再鼎醫(yī)藥的Repotrectinib膠囊，用于治療既往接受過(guò)一線ROS1 TKI以及一線含鉑化療治療失敗的ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌。

關(guān)于非小細(xì)胞肺癌

隨著每年超過(guò)80萬(wàn)新診斷的肺癌患者中國(guó)，NSCLC約占85%的病例，KRAS基因突變率為9.8%，ROS1重排發(fā)生率為2-3%。

根據(jù)《CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南2021》，針對(duì)KRAS G12C 突變的晚期NSCLC一線治療按Ⅳ期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因進(jìn)行一線治療，主要是進(jìn)行PD-1/L1治療或含鉑化療。一線治療進(jìn)展后的患者，二線推薦使用多西他賽或吉西他濱進(jìn)行單藥化療（ORR為4.2%），PD-1/L1也成為二線治療新標(biāo)準(zhǔn)（ORR為16.6%）。

目前ROS1融合基因陽(yáng)性Ⅳ期NSCLC一線治療Ⅰ級(jí)推薦應(yīng)用克唑替尼，其ORR為71.7%。對(duì)于克唑替尼及化療進(jìn)展后的患者，指南推薦參加ROS1抑制劑的臨床試驗(yàn)，包括AB-106和Lornatinib，它們的ORR均約為60%。

由此可見(jiàn)，不管是針對(duì)KRAS 還是ROS1靶點(diǎn)的非小細(xì)胞癌，現(xiàn)有藥物的有效率仍欠佳。而且，這些患者中的大多數(shù)是在晚期被診斷出來(lái)的，這代表著巨大的醫(yī)療需求沒(méi)有得到滿足。

關(guān)于D-1553片

D-1553片是由益方生物自主開(kāi)發(fā)的一款新型、高效且口服的KRAS G12C抑制劑。KRAS G12C突變是一種致癌驅(qū)動(dòng)因素，發(fā)生在大約15%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），3%的結(jié)直腸癌（CRC）和約1%的其他實(shí)體瘤中。KRAS是人類癌癥中最常見(jiàn)的致癌基因，雖然長(zhǎng)期以來(lái)被稱為不可成藥的靶點(diǎn)，但是目前國(guó)內(nèi)已有其它不少的KRAS G12C抑制劑已被批準(zhǔn)臨床，其中安進(jìn)的Sotorasib（AMG510，ORR為40.7%）是首個(gè)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的KRAS G12C抑制劑。

2022年4月11日，益方生物官網(wǎng)首次公布了D-1553片在癌癥患者中的臨床數(shù)據(jù)：

①在一項(xiàng)針對(duì)攜帶KRAS G12C突變的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的國(guó)際多中心Ⅰ期研究中，D-1553片在22例患者中耐受性良好，沒(méi)有任何劑量限制性毒性。在21例可評(píng)估的患者中，觀察到19.0%確認(rèn)的腫瘤客觀緩解率，達(dá)到了85.7%的疾病控制率。在劑量水平低至每天300mg時(shí)已觀察到腫瘤緩解。

②在另一項(xiàng)由上海胸科醫(yī)院陸舜教授為主要研究者，針對(duì)攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的研究分析中包括了59例患者，其中52例為可評(píng)估患者，腫瘤客觀緩解率達(dá)到40.4%，疾病控制率高達(dá)90.4%。這些患者均為晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥患者，大多數(shù)已經(jīng)接受了二線或二線以上的系統(tǒng)性抗癌藥物治療。

目前，D-1553片目前正在美國(guó)、澳大利亞、中國(guó)、韓國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣等國(guó)家及地區(qū)進(jìn)行針對(duì)有KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等晚期實(shí)體腫瘤的全球多中心的I期臨床試驗(yàn)。根據(jù)CDE臨床試驗(yàn)登記與信息公開(kāi)平臺(tái)顯示，D-1553片正在進(jìn)行一項(xiàng)評(píng)估D-1553在攜帶KRASG12C突變的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤受試者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和有效性的Ⅱ期國(guó)際多中心試驗(yàn)。

關(guān)于Repotrectinib膠囊

Repotrectinib是美國(guó)Turning Point Therapeutics公司開(kāi)發(fā)了一種新一代口服多靶點(diǎn)靶向藥，由再鼎醫(yī)藥引入國(guó)內(nèi)，在中國(guó)商業(yè)化生產(chǎn)。其對(duì)ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，能夠克服多種對(duì)其他TKI產(chǎn)生抗性的基因突變，殺死攜帶ROS1、NTRK和ALK陽(yáng)性的實(shí)體瘤。此前，Repotrectinib已獲七項(xiàng)FDA加快審批通道認(rèn)定，包括2項(xiàng)突破性療法認(rèn)定。

2022年4月12日，Turning Point Therapeutics公布了Repotrectinib治療ROS1陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的全球注冊(cè)性臨床試驗(yàn)TRIDENT-1的最新結(jié)果。在71例酪氨酸激酶抑制劑(TKI)初治的ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者中，完全緩解4例，部分緩解52例，確認(rèn)完全緩解率(ORR)為79%。在中位隨訪時(shí)間10.2個(gè)月時(shí)，Repotrectinib估計(jì)12個(gè)月時(shí)的持續(xù)緩解率為85%。在中位隨訪時(shí)間10.8個(gè)月時(shí)，Repotrectinib估計(jì)12個(gè)月時(shí)的無(wú)進(jìn)展生存率為82%。

2022年4月28日，Turning Point Therapeutics也公布了對(duì)TRIDENT-1研究中ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌隊(duì)列的中國(guó)亞群進(jìn)行的Topline分析結(jié)果：91%的確認(rèn)客觀緩解率(ORR) (10/11) ，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(DOR)范圍為3.6+-7.5+個(gè)月，平均DOR隨訪時(shí)間為3.7個(gè)月。

這些數(shù)據(jù)表明，與其他ROS1陽(yáng)性的二線靶向藥ROS1抑制劑相比，AB-106和Lornatinib的ORR均約為60%，Repotrectinib以79%領(lǐng)先。

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