文 | 科志康 原創 | 胰島素

6月10日，CDE 公示有兩款藥品被納入突破性療法，均被用于治療非小細胞肺癌：

①益方生物科技的 D-1553 片，用于既往接受抗 PD-（L）1 治療和/或化療后出現疾病進展，并經檢測確認存在KRAS G12C 突變且無其它驅動基因突變或重排（如 EGFR，ALK 和 ROS1）的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。

②再鼎醫藥的Repotrectinib膠囊，用于治療既往接受過一線ROS1 TKI以及一線含鉑化療治療失敗的ROS1陽性非小細胞肺癌。

關于非小細胞肺癌

隨著每年超過80萬新診斷的肺癌患者中國，NSCLC約占85%的病例，KRAS基因突變率為9.8%，ROS1重排發生率為2-3%。

根據《CSCO非小細胞肺癌診療指南2021》，針對KRAS G12C 突變的晚期NSCLC一線治療按Ⅳ期無驅動基因進行一線治療，主要是進行PD-1/L1治療或含鉑化療。一線治療進展后的患者，二線推薦使用多西他賽或吉西他濱進行單藥化療（ORR為4.2%），PD-1/L1也成為二線治療新標準（ORR為16.6%）。

目前ROS1融合基因陽性Ⅳ期NSCLC一線治療Ⅰ級推薦應用克唑替尼，其ORR為71.7%。對于克唑替尼及化療進展后的患者，指南推薦參加ROS1抑制劑的臨床試驗，包括AB-106和Lornatinib，它們的ORR均約為60%。

由此可見，不管是針對KRAS 還是ROS1靶點的非小細胞癌，現有藥物的有效率仍欠佳。而且，這些患者中的大多數是在晚期被診斷出來的，這代表著巨大的醫療需求沒有得到滿足。

關于D-1553片

D-1553片是由益方生物自主開發的一款新型、高效且口服的KRAS G12C抑制劑。KRAS G12C突變是一種致癌驅動因素，發生在大約15%的非小細胞肺癌（NSCLC），3%的結直腸癌（CRC）和約1%的其他實體瘤中。KRAS是人類癌癥中最常見的致癌基因，雖然長期以來被稱為不可成藥的靶點，但是目前國內已有其它不少的KRAS G12C抑制劑已被批準臨床，其中安進的Sotorasib（AMG510，ORR為40.7%）是首個進入臨床開發的KRAS G12C抑制劑。

2022年4月11日，益方生物官網首次公布了D-1553片在癌癥患者中的臨床數據：

①在一項針對攜帶KRAS G12C突變的晚期或轉移性實體瘤患者的國際多中心Ⅰ期研究中，D-1553片在22例患者中耐受性良好，沒有任何劑量限制性毒性。在21例可評估的患者中，觀察到19.0%確認的腫瘤客觀緩解率，達到了85.7%的疾病控制率。在劑量水平低至每天300mg時已觀察到腫瘤緩解。

②在另一項由上海胸科醫院陸舜教授為主要研究者，針對攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的研究分析中包括了59例患者，其中52例為可評估患者，腫瘤客觀緩解率達到40.4%，疾病控制率高達90.4%。這些患者均為晚期或轉移性癌癥患者，大多數已經接受了二線或二線以上的系統性抗癌藥物治療。

目前，D-1553片目前正在美國、澳大利亞、中國、韓國、中國臺灣等國家及地區進行針對有KRAS G12C突變的非小細胞肺癌、結直腸癌等晚期實體腫瘤的全球多中心的I期臨床試驗。根據CDE臨床試驗登記與信息公開平臺顯示，D-1553片正在進行一項評估D-1553在攜帶KRASG12C突變的晚期或轉移性實體瘤受試者中的安全性、耐受性、藥代動力學和有效性的Ⅱ期國際多中心試驗。

關于Repotrectinib膠囊

Repotrectinib是美國Turning Point Therapeutics公司開發了一種新一代口服多靶點靶向藥，由再鼎醫藥引入國內，在中國商業化生產。其對ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，能夠克服多種對其他TKI產生抗性的基因突變，殺死攜帶ROS1、NTRK和ALK陽性的實體瘤。此前，Repotrectinib已獲七項FDA加快審批通道認定，包括2項突破性療法認定。

2022年4月12日，Turning Point Therapeutics公布了Repotrectinib治療ROS1陽性晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的全球注冊性臨床試驗TRIDENT-1的最新結果。在71例酪氨酸激酶抑制劑(TKI)初治的ROS1陽性非小細胞肺癌患者中，完全緩解4例，部分緩解52例，確認完全緩解率(ORR)為79%。在中位隨訪時間10.2個月時，Repotrectinib估計12個月時的持續緩解率為85%。在中位隨訪時間10.8個月時，Repotrectinib估計12個月時的無進展生存率為82%。

2022年4月28日，Turning Point Therapeutics也公布了對TRIDENT-1研究中ROS1陽性非小細胞肺癌隊列的中國亞群進行的Topline分析結果：91%的確認客觀緩解率(ORR) (10/11) ，反應持續時間(DOR)范圍為3.6+-7.5+個月，平均DOR隨訪時間為3.7個月。

這些數據表明，與其他ROS1陽性的二線靶向藥ROS1抑制劑相比，AB-106和Lornatinib的ORR均約為60%，Repotrectinib以79%領先。

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