1982年，KRAS（Kirsten-RAS）被首次發現為人類腫瘤相關的致癌基因，該RAS 家族的另外2 個成員為NRAS （neuroblastoma-RAS） 和HRAS （Harvey-RAS）。NRAS、HRAS 和KRAS 分別定位在1、11 和12號染色體上。KRAS 蛋白由188 ～ 189 個氨基酸組成，相對分子質量為21 000。研究發現，RAS 是腫瘤中最常見的突變基因之一，KRAS 亞型又是RAS 3 個亞型中最頻繁產生突變的亞型，KRAS 基因突變約占到所有腫瘤突變的30%。KRASG12C 突變占所有非小細胞肺癌( NSCLC) 病例的比例約為59%，占所有癌癥中KRAS 突變病例的12%。KRAS 基因變異主要發生在G12、G13、Q61 三個位點。針對G12位點，KRAS發生的高頻率變異之一為G12C。

KRAS 作為一種信號傳感器，可將上游信號分子的刺激信號傳遞至細胞內，進而調控細胞的增殖、分化、存活和凋亡等生命活動。KRAS蛋白可被生長因子、趨化因子、Ca2+ 或酪氨酸激酶（TK） 激活， 活化的KRAS 蛋白可以激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）-雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、Ras-快速加速纖維肉瘤（Raf）-分裂原活化蛋白激酶（MEK）-細胞外調節蛋白激酶（ERK）、鳥嘌呤核苷酸解離刺激因子（RalGDS）- Ras 樣蛋白（Ral）及 Ras 同源蛋白（Rho）/Ras 相關C3 肉毒素底物（Rac）等信號通路。

作為人類癌癥譜系中腫瘤發展最常見的驅動因素之一，KRAS 的發現是癌癥研究中的一個關鍵里程碑，從發現這一靶點之后的幾十年里，沒有開發出直接針對KRAS 并抑制其異常功能的藥物，使KRAS 一度被認為是不可成藥靶標，主要有以下幾點原因：①KRAS 與底物GTP 的結合非常強，親和系數達到皮摩爾濃度（10-12）級，而正常細胞里面GTP 的濃度，達到了微摩爾濃度（10-6）級。這也使得直接靶向GTP口袋（pocket）競爭抑制劑難以開發；②隨著KRAS 蛋白結構的不斷解析，研究發現，KRAS 蛋白表面類似一個光滑的圓球，缺少藥物結合的口袋；③KRAS 除了驅動腫瘤發生發展外，也是正常細胞活動所必需的蛋白，靶向突變型KRAS 活性位點的小分子往往能抑制野生型KRAS 活性，因而表現出較大的毒性和不良反應。直到2021 年5 月， FDA批準靶向抗癌藥Lumakras（sotorasib）上市，揭開了KRAS 抑制劑研發的序幕。目前有大量的KRASG12C 突變變構調節劑、pan-KRAS 抑制劑和KRAS（ON）抑制劑相繼被發現，并有多個藥物處于臨床研究階段。

一、最新研究進展

1、據不完全統計，目前全球在研的KRAS抑制劑90余種，其中獲批上市1個，申請上市1個，III期臨床1個，II期臨床1個，I/II期臨床10個，I期臨床14個，申報臨床2個，臨床前60個。

2、在適應癥上，以腫瘤適應癥為主，包括結直腸癌、非小細胞肺癌、胰腺腫瘤、導管腺癌胃腸道腫瘤、卵巢癌等，另外還涉及糖尿病視網膜病變、年齡相關性黃斑變性等領域。

3、研究企業上，包括Revolution Medicines、Singh Biotechnology、Mirati Therapeutics、Wellspring Biosciences、Erasca、Array BioPharma、Eli Lilly等；此外，國內企業加科思、百濟神州、再鼎、益方、勁方、信達、思路迪、濟民可信、瓔黎、澤璟、信諾維、貝達、亞盛等均在該領域進行布局。

4、將目前處于臨床以上階段的藥物統計如下：

二、重點藥物介紹

隨著Lumakras被FDA批準用于KRAS G12C突變二線治療，KRAS這個曾經不可成藥的靶點已成為新藥研發熱點。近期召開的2022 ASCO、2022 AACR中，KRAS抑制劑頻頻現身，吸引著人們的目光。關于KRAS的市場爭奪，未來將隨著相關產品的陸續獲批而一一揭曉。

1、安進：sotorasib

Lumakras是由安進開發，第一個也是唯一一個被批準用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者的靶向療法，截至目前已獲得全球35個國家批準，百濟神州擁有該產品在中國的開發權益。CodeBreaK 100研究是迄今為止在攜帶KRAS G12C突變的患者群體中開展的最大規模的臨床試驗，其中來自124例接受免疫療法和/或化療后病情進展的KRAS G12C突變陽性NSCLC患者隊列的數據顯示，Lumakras具有良好的療效和耐受性，在每日口服一次960mg Lumakras治療的患者中，客觀緩解率（ORR）為37.1%（95%CI:28.6-46.2），中位緩解持續時間（DoR）為11.1個月，疾病控制率（DCR）為80.6%，中位總生存期（mOS）為12.5個月。最常見的不良反應為腹瀉（34%）、惡心（25%）、疲勞（21%）。最常見的嚴重（級別≥3級）不良反應為丙氨酸轉氨酶水平升高（ALT；5%）、天冬氨酸轉氨酶水平升高（AST；4%）、腹瀉（4%）。2021年2月，sotorasib被國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）納入“突破性治療藥物”，用于治療既往接受過至少一種系統性治療的、攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者。根據Fierce Pharma預測， 2025年的sotorasib預測市場為13億美元，實力不可小覷。

2、Mirati：adagrasib

Adgrasib 是有Mirati開發的一種在研、高選擇性和強效的 KRAS G12C口服小分子抑制劑， 經過優化以維持靶點抑制，由于 KRAS G12C 蛋白每 24-48 小時再生一次，這一屬性對于治療 KRAS G12C突變的癌癥十分重要。Adagrasib 正在被評估為單一療法，并與其他抗癌療法聯合用于晚期 KRAS G12C突變實體瘤患者，包括非小細胞肺癌、結直腸癌和胰腺癌。2021年6月，再鼎醫藥預付6500萬美元、總價3.38億美元獲adagrasib引入大中華區（中國大陸、香港、澳門和臺灣地區）獨家權益，目前已向中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）提交的adagrasib臨床試驗申請。根據在2022 ASCO公布的數據：在攜帶KRAS G12C突變的晚期/轉移性NSCLC 患者中，對116名既往接受過免疫治療和化療的KRAS G12C 突變NSCLC患者進行入組和adagrasib治療，中位隨訪時間為12.5個月。結果顯示，ORR（BICR）為42.9%（48/112），疾病控制率為79.5%（89/112）。31名患者仍在接受治療。中位DOR為8.5個月，中位PFS為6.5個月，中位OS為12.6個月。從目前公布的數據上看，adagrasib 似乎略好于 sotorasib。

3、諾華：JDQ443

JDQ443是由諾華開發的一種選擇性、口服、在研KRAS G12C 抑制劑，可以不可逆地將 KRAS G12C突變捕獲在非活性、GDP結合狀態。臨床前研究顯示，JDQ443可潛在抑制KARS G12C信號通路，并顯示出劑量依賴的抗腫瘤活性。根據2022 AACR公布的數據：在一項Ib/II期、開放標簽、多中心、劑量遞增、劑量擴增研究（KontRASt-01），探索JDQ443單一療法或聯合TNO155（SHP2抑制劑）和/或PD-1單克隆抗體的療效。劑量遞增的主要終點是安全性和耐受性，并確定最大耐受劑量 (MTD) 和/或推薦劑量。劑量擴展的主要終點是療效。結果顯示，截止2021 年12 月 13 日，在20例NSCLC（共39例）患者中，按RECIST 1.1標準研究者評估的 ORR（在不同劑量水平和推薦劑量水平）為 43.0% (3/7)，在200mg BID劑量水平，確認的ORR達到57%。大多數 TRAE為1-2級，4例（10.3%）患者發生3級TRAE，無4-5級TRAE發生。說明JDQ443 表現出可接受的安全性和耐受性，在 NSCLC 患者中顯示出較好的抗腫瘤活性。

4、Silenseed：siG12D-LODER

siG12D-LODER是一種可生物降解的聚合物基質，含有針對KRASG12D的siRNA，臨床研究表明，EUS引導下腫瘤內植入siG12D-Loder聯合化療，12例局部晚期胰腺癌患者接受治療后，10例病情穩定，2例部分緩解，中位總生存時間為15.1個月，4例患者出現嚴重不良反應，說明該聚合物能夠靶向腫瘤并抑制腫瘤進展。目前，諾華正在針對siG12D-LODER進行下一步的研究，以測試siG12D-LODER與化療藥物（如吉西他濱和紫杉醇）聯合治療局部晚期胰腺癌患者的療效。

5、益方生物：D-1553

D-1553是由益方生物自主開發的一款新型，高效且口服的KRAS G12C抑制劑。2022 AACR年會上，益方首次公布了其口服KRAS G12C抑制劑D-1553在癌癥患者中的臨床I期數據，顯示在一項針對攜帶KRAS G12C突變的晚期或轉移性實體瘤患者的國際多中心一期研究中，D-1553在22例患者中耐受性良好，沒有任何劑量限制性毒性；在21例可評估的患者中，觀察到19.0%確認的腫瘤客觀緩解率，達到了85.7%的疾病控制率。此外，在劑量水平低至每天300mg時已觀察到腫瘤緩解。

6、加科思：JAB-21822

JAB-21822是加科思自主研發的KRAS G12C抑制劑。臨床前研究數據表明，其可單獨使用，治療含KRAS G12C突變的實體瘤，同時在KRAS G12C抑制劑治療發生耐藥后，聯合SHP2抑制劑有望有效克服和逆轉KRAS抑制劑的耐藥問題。在2022 ASCO大會上公布的1期臨床數據顯示，截至2022年4月1日共入組KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者共32例， ORR為56.3%（18/32），DCR為90.6%（29/32）；在400mg/d及800mg/d的劑量組中，ORR為66.7%（8/12），DCR為100%（12/12）。此外，JAB-21822在劑量遞增階段無劑量限制性毒性（DLT），400mg/d及800mg/d劑量組中三級或四級治療相關不良反應為2.5%（1/40）。進一步說明JAB-21822具有良好的耐受性和有效性。

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