免疫療法正在改寫胃/食管胃結合部腺癌（G/GEJAC）的治療格局，這一藥物治療市場三巨頭中的BMS和MSD正是得益于其PD-1療法，而另一個羅氏得益于HER2靶向療法赫賽汀。如何選擇聯用策略，以及挖掘其他特殊人群藥物治療，是接下來這一市場藥物臨床開發所面臨的問題。

免疫療法聯用增加

由于免疫療法單藥在胃癌中療效有限，目前均是與化療或靶向治療聯用，以提高療效。Nivolumab和Pembrolizumab已經分別在HER2陰性和陽性的胃食管癌一線治療中領先。

2021年4月，Nivolumab聯合化療獲批用于HER2陰性晚期胃癌、食管癌一線治療，無論PD-L1表達。而后的5月，Pembrolizumab聯合Trastuzumab和化療獲批用于HER2陽性晚期胃癌、食管癌一線治療。同時，在7月，Pembrolizumab自愿撤回了單藥用于PD-L1陽性胃癌三線治療的適應癥。

2022年5月28日，BMS率先拿下了用于HER2陰性晚期食管鱗癌一線治療適應癥，從單純化療的格局轉向開啟雙免疫療法。美國FDA批準兩種基于nivolumab的治療方案（與含氟嘧啶和含鉑化療聯用；與抗CTLA-4抗體ipililumab聯用）。

免疫療法進入胃癌和食管癌一線療法

其他PD-1抗體，包括Tislelizumab等，也在進行與化療聯用于HER2陰性G/GEJAC患者一線治療III期試驗。

聯用策略也不止運用在與化療，與抗血管生成和和其他免疫相關靶點的聯用也變得越來越重要，Pembro正在進行與VEGFR抑制劑lenvatinib+化療聯用作為G/GEJAC一線治療的III期試驗NCT04662710）。Nivolumab在與Relatlimab (LAG-3抗體)+化療聯用作為G/GEJAC一線治療的III期試驗。

當一線治療格局已經改變后，后續產品如何臨床開發也面臨著問題。一是化療藥的選擇，化療依然是進行一線治療聯合探索的基礎，與化療聯用對比化療單藥目前的研究更傾向于使用更好的化療選擇。在KEYNOTE-590試驗中，Pembrolizumab與順鉑+FU聯合進行試驗，但順鉑已不再是胃癌一線化療優選；而Nivolumab選擇聯用的XELOX或FOLFOX是目前一線化療的更好選擇。二是對照組的選擇，后期管線藥物在進行III期確證性試驗目前面臨的一個主要問題是一線標準治療發生了變化，免疫療法成為無論HER2陽性或者陰性胃癌人群的一線標準療法，目前大多試驗在 HER2 陰性人群中對照組仍選擇了單純化療，而后來者也許在真正尋求上市批準的時候，還需要增加證明是否真的比一線免疫療法更具優勢。

HER2陽性新療法

約有20%的G/GEJAC患者為HER2陽性。對于HER2陽性患者，目前單純的HER2靶向藥療效表現不佳，開發主要策略是采用新的作用機制或增加聯用來提高療效。

ADC是策略之一，第一三共和阿斯利康共同開發的靶向HER2的ADC藥物T-DXd( trastuzumab deruxtecan) 被FDA獲批用于治療既往接受過基于曲妥珠單抗方案的局部晚期或轉移性HER2陽性G/GEJAC患者。基于隨機關鍵DESTINY-Gastric01 II期試驗，與接受化療的患者（n=62）相比，T-DXd治療組的患者（n=126）的死亡風險降低了41%，中位OS為12.5個月vs. 化療8.4個月。T-DXd在HER2低表達轉移性乳腺癌一線治療優異的療效也有可能加速在斬獲這一適應癥。

雙重HER2靶向也是策略之一，Zymeworks公司開發的雙特異性抗體zanidatamab能雙重HER2信號阻斷，增加HER2蛋白從細胞表面的清除，以及提高抗體介導的細胞毒性作用。百濟神州買入中國區開發權益，在今年ASCO上公布了Zanidatamab與抗PD-1抗體tislelizumab和CAPOX化療方案聯用，作為HER2陽性G/GEJAC一線治療試驗結果，ORR達75.8%。疾病控制率為100%，緩解持續時間為2.1個月到18.2個月以上。目前這一組合可以與Pembro+trastuzumab+化療三聯療法相競爭。

Zanidatamab+tislelizumab+化療用于胃癌一線I/II期試驗結果

目前還沒有HER2靶向治療作為二線治療能顯示優于化療的OS，這可能是因為基于 trastuzumab的治療后HER2表達的缺失。Seagen開發的小分子HER2抑制劑Tucatinib，正在進行名為MOUNTAINEER-02 II/III期試驗 (NCT04499924)，評估Ramucirumab+紫杉醇+圖卡替尼+曲妥珠單抗的四聯療法對比Ramucirumab+紫杉醇作為二線治療的療效。

除了HER2本身，其他靶點也在與曲妥珠單抗和/或Cyramza中的一種或兩種聯用起來。這包括ALX Oncology的evorpacept（CD47 抑制劑），正在研究與曲妥珠單抗和ramucirumab聯合用于作為HER2陽性胃癌的二線治療，Ib期研究中ORR為72%。再鼎醫藥也在進行腫瘤電場療法（TTFields）聯合標準治療（XELOX化療或聯合曲妥珠單抗用于治療HER2陽性患者）作為一線治療胃腺癌的2期臨床研究EF-31，ORR為50%。

其他特定突變類型

對于HER2陰性患者，針對特定患者亞群的新藥也成為開發熱門，包括FGFR2、CLDN18.2等。

5%~10%的胃食管腺癌患者存在FGFR2b擴增和過表達，HER2陰性胃癌中FGFR2b陽性比例達30%。這一靶點的發現很早，也有不少酪氨酸激酶涵蓋這一靶點，但并沒有在胃癌中顯示出確證療效，直至Bemarituzumab在名為FIGHT的試驗中一戰成名，這將可能帶領這個舊靶點進入胃癌的黃金時代。

Bemarituzumab是一種FGFR2b受體特異性IgG1抗體，可以選擇性阻斷FGFR2b介導的生長因子信號。在II期名為FIGHT的試驗bemarituzumab聯合mFOLFOX6化療對比化療作為HER2陰性、FGFR2B陽性的胃腺癌患者，bemarituzumab組顯示生存獲益，PFS為9.5mos vs.安慰劑7.4mos，死亡風險較安慰劑組降低42%（未達到vs. 12.9mos, HR=0.58, p=0.027）。基于此結果也正在展開注冊性III期試驗。

Bemarituzumab用于胃癌一線正在開展的試驗

約30%的HER2陰性患者被認為患有超過70%的腫瘤細胞表達CLDN18.2，特別是在胃癌和胰腺癌，進展最快的是Astellas Pharmaceutical的CLDN18.2單抗zolbetuximab，目前正在進行與 mFOLFOX6聯用對比mFOLFOX6作為胃腺癌一線療法的III期試驗。除了單抗外，不少產品選擇開發ADC或與其他T細胞靶點雙抗。很多公司在這一靶點快馬加鞭布局，自研之外的合作也大幅度增加。今年上半年就有兩個大交易，4月，和鉑醫藥與阿斯利康就Claudin18.2/CD3雙抗HBM7022展開合作，和鉑醫藥最高可獲得3.25億美元的里程碑付款，5月禮新醫藥的LM-302與美國Turning Point公司達成的合作總金額超過10億美元。除了單抗外，不少產品選擇開發ADC或與其他T細胞靶點雙抗。

目前處于臨床開發階段的主要CLDN18.2靶向藥物

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