我們血液的起源可能和我們想象的不太一樣。在一項新的突破性研究中，來自波士頓兒童醫院和哈佛大學的研究人員利用小鼠的細胞“條形碼”，發現血細胞有兩種起源而不是一種，這可能對血癌、骨髓移植和免疫學產生影響。

相關研究結果于2022年6月15日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Lifelong multilineage contribution by embryonic-born blood progenitors”。論文通訊作者為波士頓兒童醫院干細胞項目的Fernando Camargo博士。

Camargo說，“歷史上，人們一直認為我們的大部分血液來自于極少數的細胞，這些細胞最終成為造血干細胞。我們驚訝地發現了另一組不來自干細胞的祖細胞。它們在胎兒時期制造了大部分的血液，直到成年初期，然后逐漸開始減少。”

這些作者如今正在繼續研究，看看這些發現是否也適用于人類。如果是這樣，這組稱為胚胎多能祖細胞（embryonic multipotent progenitor cell, eMPP）的祖細胞有可能為增強老齡人免疫系統的新療法提供參考。它們還可能為血癌（尤其是兒童的血癌）提供新的線索，并有助于使骨髓移植更加有效。

細胞“條形碼”

Camargo團隊應用了他們幾年前開發的一種條形碼技術，并在Cell期刊上進行了記載（Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.04.048）。他們使用轉座酶或CRISPR基因編輯，將獨特的基因序列插入小鼠胚胎細胞中，使它們的所有后代細胞也攜帶這些序列。這使得他們能夠追蹤所有不同類型的血細胞的出現以及它們從哪里來，一直到成年期。

Camargo說，“以前，人們沒有這些工具。此外，干細胞產生所有血細胞的想法在這個領域是如此根深蒂固，以至于沒有人試圖質疑它。通過追蹤小鼠身上發生的事情，我們能夠看到新的生物學知識。”

了解衰老的免疫系統

通過條形碼，這些作者發現與造血干細胞相比，eMPP是大多數對免疫反應重要的淋巴細胞（比如B細胞和T細胞）的更豐富來源。Camargo認為，他們觀察到的eMPP隨年齡增長而減少，可能解釋了為什么人們的免疫力會隨著年齡的增長而減弱。

Camargo說，“我們現在正試圖了解為什么這些細胞在中年時逐漸減少，這有可能使我們能夠操縱它們，以達到使免疫系統恢復活力的目的。”

理論上，可能有兩種方法：延長eMPP細胞的壽命，也許是通過生長因子或免疫信號分子，或者用基因治療或其他方法處理造血干細胞，使它們更像eMPP。

破解血癌

Camargo還對更好地理解和治療血癌的潛在意義感到興奮。例如，主要襲擊老年人的骨髓性白血病影響骨髓性血細胞，如粒細胞和單核細胞。Camargo認為這些白血病可能起源于造血干細胞，而兒童白血病，主要是淋巴性白血病，可能起源于eMPP。

定量確定eMPP克隆的統計dropout模型。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04804-z。

他說，“我們正在后續研究，通過觀察它們在小鼠的造血干細胞和eMPP中的影響，以試圖了解導致白血病的突變的后果。我們想看看從這些不同的起源細胞中產生的白血病是否不同。”

改善骨髓移植？

最后，認識到血細胞有兩種起源可能會徹底改變骨髓移植。Camargo說，“當我們試圖在小鼠身上進行骨髓移植時，我們發現eMPP不能很好地定植；它們只能持續幾周。如果我們能添加一些基因，讓eMPP長期定植，它們有可能成為骨髓移植的更好來源。它們在年輕的骨髓供者中比造血干細胞更常見，而且它們能產生淋巴細胞，這可能會導致免疫系統更好地重建，并減少移植后的感染并發癥。”

參考資料：

Sachin H. Patel et al. Lifelong multilineage contribution by embryonic-born blood progenitors. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04804-z.

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